Dor neuropática ocular (Dor neuropática da córnea)
Pontos-chave em resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em resumo”1. O que é dor neuropática ocular
Seção intitulada “1. O que é dor neuropática ocular”A dor neuropática ocular (CNP) é uma dor crônica persistente apesar da ausência de achados estruturais na córnea ou superfície ocular 1). Também chamada de “dor sem coloração” ou “córnea fantasma”. Geralmente refere-se a uma condição em que ocorre uma resposta dolorosa anormal a estímulos não nocivos 1).
Os nervos sensoriais da córnea e conjuntiva são a via aferente da unidade funcional lacrimal, participando do reflexo de secreção lacrimal 4).
As fibras nervosas sensoriais da córnea são classificadas funcionalmente em três tipos 4):
- Nociceptores polimodais: cerca de 70% do total. Respondem a estímulos mecânicos, químicos e térmicos; cerca de 60% contêm CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina)
- Receptores mecânicos: cerca de 20%. Respondem especificamente a estímulos físicos
- Receptores de frio: 10-15%. Respondem a mudanças de temperatura
A CNP é dividida de acordo com o mecanismo de origem em periférica e central 1). A periférica é causada por lesão direta do nervo corneano, a central por alterações neuroplásticas no tronco encefálico ou tálamo. Frequentemente ambas estão misturadas.
O olho seco é caracterizado por instabilidade do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular, com achados objetivos como coloração com fluoresceína e teste de Schirmer. Já a dor neuropática ocular é uma condição de dor intensa e persistente, sem achados orgânicos evidentes na córnea. No entanto, ambos podem coexistir, sendo diferenciados pelo teste de proparacaína, conforme descrito na seção Diagnóstico e Métodos de Exame.
2. Principais Sintomas e Achados Clínicos
Seção intitulada “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”Sintomas Subjetivos
Seção intitulada “Sintomas Subjetivos”Os sintomas subjetivos da CNP são variados e qualitativamente diferentes do olho seco comum 1).
- Ardor e pontada: Queixa mais frequente. Persistente e de difícil alívio com colírios comuns
- Fotoalodinia (photoallodynia): Dor ocular desencadeada por estímulos luminosos que normalmente não causam dor 1)
- Sensação de corpo estranho e ressecamento: Pode ser relatada mesmo com volume lacrimal normal
- Distonia facial e blefaroespasmo: Tensão muscular reflexa associada à dor
- Complicações psiquiátricas: Transtornos de ansiedade, depressão e enxaqueca são frequentes 1)
Os sintomas apresentam variação diurna e frequentemente pioram com fatores ambientais como vento, ar condicionado e uso de telas.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”Ao exame com lâmpada de fenda, não há dano epitelial corneano significativo (“dor sem coloração”). Pode haver leve instabilidade lacrimal, mas desproporcional à intensidade dos sintomas subjetivos 1).
A microscopia confocal in vivo (IVCM) revela os seguintes achados 1)2):
- Neuroma: Aumento anormal dos nervos corneanos danificados
- Redução da densidade dos nervos corneanos: Diminuição do plexo nervoso sub-basal
- Aumento de células dendríticas: Reflete inflamação neurogênica crônica
- Tortuosidade e beading das fibras nervosas: Achados de degeneração neural3)
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”As causas da CNP dividem-se em dano direto aos nervos periféricos e dano neural secundário devido à inflamação crônica.
- Cirurgia refrativa: LASIK, PRK, etc., onde os nervos corneanos são cortados durante a criação do flap corneano, podendo desencadear dor crônica1). SMILE também não evita completamente o dano neural.
- Olho seco: Inflamação crônica da superfície ocular que persiste, causando sensibilização dos nervos corneanos1)
- Infecção por vírus herpes: Danifica os nervos sensoriais da córnea e pode evoluir para dor neuropática pós-infecção
- Diabetes: Como neuropatia periférica metabólica, também afeta os nervos corneanos
- Síndrome de Sjögren: Propensa a estado de hipersensibilidade neuropática4)
- Lesão corneana induzida por medicamentos: Neurotoxicidade pelo uso prolongado de colírios contendo BAC (cloreto de benzalcônio)
A diferenciação da neuralgia do trigêmeo também é importante. A neuralgia do trigêmeo tem incidência de 4 a 5 por 100.000 pessoas, sendo mais comum em mulheres idosas. Difere da CNP pelo fato de a carbamazepina ser eficaz.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”
O diagnóstico de CNP começa com o reconhecimento de “dor desproporcional aos achados orgânicos” 1). Primeiro, outras doenças da superfície ocular são excluídas com exame de lâmpada de fenda e teste lacrimal, e então os seguintes exames são realizados.
Teste de Desafio com Proparacaína
Seção intitulada “Teste de Desafio com Proparacaína”A mudança na dor após instilação de proparacaína 0,5% diferencia a dor periférica da central 1).
| Mudança na dor | Classificação | Significado |
|---|---|---|
| Desaparecimento total | Periférica | Anormalidade do nervo corneano como causa principal |
| Sem alteração | Central | Sensibilização do tronco encefálico e tálamo como causa principal |
| Alívio parcial | Mista | Envolvimento de ambos os mecanismos |
Microscopia Confocal In Vivo (IVCM)
Seção intitulada “Microscopia Confocal In Vivo (IVCM)”É o único exame não invasivo que permite observar o plexo nervoso corneano em nível celular 1)2). Detecta achados como neuromas, diminuição da densidade nervosa, aumento de células dendríticas e beading 3). Seu uso como marcador diagnóstico objetivo está crescendo.
Questionários de Avaliação da Dor
Seção intitulada “Questionários de Avaliação da Dor”- OPAS (Ocular Pain Assessment Survey): Quantifica a intensidade, frequência e impacto da dor ocular nas atividades diárias 1)2)
- NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye): Questionário específico para dor neuropática 1)
A diferenciação da ceratopatia neurotrófica (neurotrophic keratopathy) também é necessária. A classificação de Mackie: estágio 1 (ceratite puntata superficial), estágio 2 (defeito epitelial persistente), estágio 3 (úlcera de córnea e perfuração). A ceratopatia neurotrófica é caracterizada por “ausência de dor”, enquanto a CNP é caracterizada por “dor sem achados”, condições contrastantes.
É um teste simples no qual se instila proparacaína 0,5% (anestésico local) e se avalia a mudança na dor. Nos casos periféricos, a dor desaparece após a instilação; nos centrais, a dor persiste. Como as estratégias de tratamento diferem conforme o resultado, ele fornece informações importantes para a escolha da terapia gradual descrita no tratamento padrão.
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Recomenda-se uma abordagem gradual (escada terapêutica) para o tratamento da CNP 1). Inicia-se com terapia tópica e, se insuficiente, avança-se para medicamentos sistêmicos, terapias adjuvantes e intervenções cirúrgicas. A colaboração multiprofissional, incluindo psiquiatria, é importante 1).
Terapia Tópica (1º Degrau)
Seção intitulada “Terapia Tópica (1º Degrau)”- Colírio de corticosteroide: Suprime a inflamação neurogênica e reduz a densidade de células dendríticas 2). Uso apenas a curto prazo.
- Colírio de soro autólogo (20%): Contém fatores neurotróficos (como NGF) e promove a regeneração nervosa 3). Um relato mostrou melhora no escore de dor de 9,1 para 3,1 com mediana de tratamento de 3,8 meses 3)
- Colírio de lacosamida 1%: Bloqueador de canais de sódio que suprime a excitação de nervos hipersensíveis ao frio 2). Preparação hospitalar a partir de Vimpat 10 mg/mL, estável por 14 dias sob refrigeração 2)
- Colírio de naltrexona em baixa dose (LDN) 0,001-0,2%: Exerce efeito anti-inflamatório e analgésico por antagonismo opioide via TLR (receptor Toll-like) 2)
Medicamentos sistêmicos (segunda etapa)
Seção intitulada “Medicamentos sistêmicos (segunda etapa)”Quando o tratamento local é insuficiente, especialmente na CNP central, medicamentos sistêmicos são adicionados 1).
| Medicamento | Dose | Classe do medicamento |
|---|---|---|
| Gabapentina | 100-900 mg × 3 vezes/dia | Antiepiléptico |
| Pregabalina | 25-200 mg × 2 vezes/dia | Antiepiléptico |
| Nortriptilina | 10-100 mg/dia | Antidepressivo tricíclico |
| Duloxetina | 20-60 mg/dia | SNRI |
Carbamazepina 100–400 mg duas vezes ao dia é eficaz para neuralgia do trigêmeo e também é usada para CNP 1). No Japão, é amplamente utilizada como medicamento de primeira linha para neuralgia do trigêmeo.
Terapia Adjuvante (3ª Etapa)
Seção intitulada “Terapia Adjuvante (3ª Etapa)”- Injeção de toxina botulínica: Útil em casos com blefaroespasmo ou distonia facial 1)
- Estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS): Relatada como método não invasivo de alívio da dor ocular 7)
- Bloqueio nervoso: Por exemplo, bloqueio do nervo supraorbital e supratroclear 1)
Tratamento Cirúrgico (4ª Etapa)
Seção intitulada “Tratamento Cirúrgico (4ª Etapa)”- Transplante de membrana amniótica (AMT): Supressão da inflamação da superfície ocular e neuroproteção 1)
- Neurotização corneana (corneal neurotization): Existem métodos direto (transplante do nervo supraorbital contralateral) e indireto (uso de enxerto nervoso autólogo, como nervo sural) 6). A recuperação sensorial leva de 6 a 12 meses 6)
O colírio de soro autólogo é um colírio especial preparado a partir do sangue do próprio paciente, podendo ser difícil de obter em clínicas gerais. Recomenda-se consultar hospitais universitários ou serviços especializados em córnea. Para mais detalhes, consulte a seção Terapia Tópica.
Varia muito entre indivíduos, mas em casos que melhoram apenas com terapia tópica, pode levar alguns meses; em casos que necessitam de medicamentos sistêmicos, o tratamento pode durar anos. É importante ajustar a terapia gradualmente enquanto monitora a evolução.
6. Fisiopatologia e Mecanismos Detalhados
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismos Detalhados”A fisiopatologia da CNP envolve dois mecanismos sobrepostos: sensibilização periférica e sensibilização central 1).
Sensibilização Periférica
Seção intitulada “Sensibilização Periférica”A lesão do nervo corneano (por cirurgia, infecção ou inflamação) leva à formação de neuroma 1)2). No local da lesão, os seguintes canais iônicos são regulados positivamente:
- Nav1.7: Canal de sódio dependente de voltagem. Reduz o limiar de despolarização ectópica
- TRPV1: Receptor vaniloide envolvido na nocicepção. A sensibilidade a estímulos térmicos e químicos aumenta
- TRPM8: Canal expresso em receptores de frio. Pequenas mudanças de temperatura devido à evaporação lacrimal desencadeiam dor 2)
Essas alterações causam despolarização ectópica mesmo com estímulos fracos que normalmente não causam dor, estabelecendo a alodinia.
Inflamação Neurogênica
Seção intitulada “Inflamação Neurogênica”CGRP e Substância P (SP) são liberados das terminações nervosas sensoriais danificadas 4). CGRP causa vasodilatação, SP aumenta a permeabilidade vascular, desencadeando inflamação neurogênica local 4). Após a secção do nervo, foi relatada hipersensibilidade por desnervação na resposta de secreção da glândula lacrimal 4).
Sensibilização Central
Seção intitulada “Sensibilização Central”A entrada nociceptiva periférica sustentada causa alterações plásticas nos neurônios do núcleo trigeminal do tronco encefálico e do tálamo 1). A regulação positiva do receptor NMDA é a base molecular principal, que potencializa a eficiência da transmissão sináptica a longo prazo. Nesse estágio, a dor torna-se difícil de melhorar apenas com o tratamento do nervo periférico.
Mecanismo de Ação do Colírio de Soro Autólogo
Seção intitulada “Mecanismo de Ação do Colírio de Soro Autólogo”Anam et al. (2024) relataram mecanismos de ação multifacetados do colírio de soro autólogo 3). Além da promoção da regeneração nervosa via NGF (fator de crescimento neural), a regulação da expressão gênica por microRNAs em exossomos, a modulação da atividade do receptor TRPV1 e a redução da concentração de Substância P contribuem de forma complexa para o reparo neural. Após 3,8 meses de tratamento com colírio de soro autólogo a 20%, o escore de alodinia à luz melhorou de 8,8 para 1,6, e a IVCM mostrou aumento na densidade e comprimento das fibras nervosas e redução de neuromas e beading 3).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”Preparações de Fator de Crescimento Neural (NGF)
Seção intitulada “Preparações de Fator de Crescimento Neural (NGF)”O rhNGF (cenegermin) demonstrou eficácia na ceratopatia neurotrófica no estudo REPARO (Fase I/II) 5). A aplicação tópica em colírio promove a recuperação da sensibilidade corneana e a reparação epitelial. Sua aplicação na CNP ainda está em fase de pesquisa, mas foi relatado que a combinação com DHA (ácido docosahexaenoico) pode promover ainda mais a regeneração neural 5).
Padronização de Colírios Derivados do Sangue
Seção intitulada “Padronização de Colírios Derivados do Sangue”Além do colírio de soro autólogo, diversas preparações derivadas do sangue, como lisado de plaquetas de sangue de cordão umbilical e fotocoagulação panretiniana (plasma rico em plaquetas), estão sendo desenvolvidas 3). No entanto, a padronização dos protocolos de preparação e concentração é um desafio, e são necessários grandes ensaios comparativos de longo prazo 3).
Tornar o IVCM um Marcador Diagnóstico
Seção intitulada “Tornar o IVCM um Marcador Diagnóstico”Estão em andamento tentativas de estabelecer achados detectados pelo IVCM, como neuromas, diminuição da densidade nervosa e aumento de células dendríticas, como marcadores diagnósticos objetivos 1)2). Espera-se que o avanço nas técnicas de análise de imagem melhore a precisão da avaliação quantitativa.
Medicamentos Moduladores de Encefalina
Seção intitulada “Medicamentos Moduladores de Encefalina”Uma nova abordagem que inibe a degradação da encefalina endógena (opioide endógeno) e aumenta o efeito analgésico local está sendo pesquisada 2). Acredita-se que o risco de dependência seja menor, pois potencializa o mecanismo analgésico endógeno em vez de estimular diretamente os receptores opioides.
Estimulação Neural Intranasal
Seção intitulada “Estimulação Neural Intranasal”Uma técnica de inserir um dispositivo de estimulação elétrica no nariz para estimular o nervo trigêmeo e induzir a secreção lacrimal e efeito analgésico está sendo avaliada 1). Os resultados de futuros ensaios clínicos são aguardados como uma opção de tratamento não invasiva.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
- Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
- Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
- Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
- Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
- Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.