Nyeri neuropatik okular (Nyeri neuropatik kornea)

Poin-poin penting sekilas

1. Apa itu nyeri neuropatik okular

Nyeri neuropatik okular (CNP) adalah nyeri kronis persisten meskipun tidak ada temuan struktural pada kornea atau permukaan mata ¹⁾. Juga disebut “pain without stain” atau “kornea hantu”. Biasanya mengacu pada kondisi di mana respons nyeri abnormal terjadi terhadap rangsangan non-nosiseptif ¹⁾.

Saraf sensorik kornea dan konjungtiva merupakan jalur aferen unit fungsional lakrimal, dan berpartisipasi dalam refleks sekresi air mata ⁴⁾.

Serabut saraf sensorik kornea secara fungsional diklasifikasikan menjadi tiga jenis ⁴⁾:

Nosiseptor polimodal: sekitar 70% dari total. Merespons rangsangan mekanis, kimia, dan termal; sekitar 60% mengandung CGRP (peptida terkait gen kalsitonin)
Reseptor mekanis: sekitar 20%. Merespons secara khusus rangsangan fisik
Reseptor dingin: 10-15%. Merespons perubahan suhu

CNP dibagi berdasarkan mekanisme terjadinya menjadi perifer dan sentral ¹⁾. Perifer disebabkan oleh kerusakan langsung saraf kornea, sentral disebabkan oleh perubahan neuroplastik di batang otak atau talamus. Seringkali keduanya bercampur.

Q Apa perbedaan antara mata kering dan nyeri neuropatik okular?

Mata kering ditandai dengan ketidakstabilan lapisan air mata dan peradangan permukaan mata, dengan temuan objektif seperti pewarnaan fluoresein dan tes Schirmer. Sementara itu, nyeri neuropatik okular adalah kondisi nyeri hebat yang menetap meskipun tidak ada temuan organik yang mencolok di kornea. Namun, keduanya dapat terjadi bersamaan, sehingga perlu dibedakan dengan tes proparakain seperti yang dijelaskan di bagian Diagnosis dan Metode Pemeriksaan.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Gejala subjektif CNP beragam dan secara kualitatif berbeda dari mata kering biasa ¹⁾.

Rasa terbakar dan perih: Keluhan paling sering. Bersifat menetap dan sulit diredakan dengan tetes mata biasa
Fotoalodinia (photoallodynia): Nyeri mata dipicu oleh rangsangan cahaya yang biasanya tidak menimbulkan nyeri ¹⁾
Sensasi benda asing dan kekeringan: Dapat dikeluhkan meskipun volume air mata normal
Distonia wajah dan blefarospasme: Ketegangan otot refleks yang menyertai nyeri
Komplikasi psikiatri: Gangguan kecemasan, depresi, dan migrain sering terjadi bersamaan ¹⁾

Gejala menunjukkan variasi diurnal dan sering diperburuk oleh faktor lingkungan seperti angin, AC, dan menatap layar.

Temuan Klinis

Pada pemeriksaan slit-lamp, tidak ditemukan kerusakan epitel kornea yang signifikan (“pain without stain”). Mungkin ada sedikit ketidakstabilan air mata, tetapi tidak sebanding dengan beratnya gejala subjektif ¹⁾.

Mikroskop konfokal in vivo (IVCM) menunjukkan temuan berikut ¹⁾²⁾:

Neuroma: Pembesaran abnormal saraf kornea yang rusak
Penurunan kepadatan saraf kornea: Penurunan pleksus saraf sub-basal
Peningkatan sel dendritik: Mencerminkan peradangan neurogenik kronis
Serabut saraf berkelok-kelok dan beading: Temuan degenerasi saraf³⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab CNP dibagi menjadi kerusakan langsung pada saraf perifer dan kerusakan saraf sekunder akibat peradangan kronis.

Operasi refraktif: LASIK, PRK, dll., di mana saraf kornea terpotong saat pembuatan flap kornea, yang dapat memicu nyeri kronis¹⁾. SMILE juga tidak sepenuhnya menghindari kerusakan saraf.
Mata kering: Peradangan permukaan mata kronis yang berkelanjutan menyebabkan sensitisasi saraf kornea¹⁾
Infeksi virus herpes: Merusak saraf sensorik kornea dan dapat berubah menjadi nyeri neuropatik pasca infeksi
Diabetes: Sebagai neuropati perifer metabolik, juga memengaruhi saraf kornea
Sindrom Sjögren: Rentan terhadap keadaan hipersensitivitas neuropatik⁴⁾
Kerusakan kornea akibat obat: Neurotoksisitas dari penggunaan jangka panjang tetes mata yang mengandung BAC (benzalkonium klorida)

Penting juga untuk membedakan CNP dari neuralgia trigeminal. Neuralgia trigeminal memiliki insidensi 4-5 per 100.000 orang, lebih sering pada wanita lanjut usia. Berbeda dengan CNP, karbamazepin efektif untuk neuralgia trigeminal.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Ansa Anam, Chang Liu, Louis Tong, Yu-Chi Liu Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain 2024 Jun 17 J Ocul Pharmacol Ther. 2024 Jun 17; 40(5):281-292 Figure 1. PMCID: PMC11296151. License: CC BY.

A menunjukkan penurunan kepadatan pleksus saraf subbasal, B menunjukkan mikroneuroma berbentuk gelendong, C menunjukkan pembengkakan ujung terminal. IVCM menunjukkan bentuk abnormal serabut saraf secara berdampingan.

Diagnosis CNP dimulai dengan pengenalan “nyeri yang tidak sebanding dengan temuan organik” ¹⁾. Pertama, penyakit permukaan mata lainnya disingkirkan dengan pemeriksaan slit-lamp dan tes air mata, kemudian dilakukan pemeriksaan berikut.

Tes Tantangan Proparakain

Perubahan nyeri setelah pemberian tetes proparakain 0,5% membedakan nyeri perifer dan sentral ¹⁾.

Perubahan nyeri	Klasifikasi	Arti
Hilang total	Perifer	Kelainan saraf kornea sebagai penyebab utama
Tidak berubah	Sentral	Sensitisasi batang otak dan talamus sebagai penyebab utama
Berkurang sebagian	Campuran	Keterlibatan kedua mekanisme

Mikroskop Confocal In Vivo (IVCM)

Ini adalah satu-satunya pemeriksaan non-invasif yang dapat mengamati pleksus saraf kornea pada tingkat seluler ¹⁾²⁾. Mendeteksi temuan seperti neuroma, penurunan kepadatan saraf, peningkatan sel dendritik, dan beading ³⁾. Semakin banyak digunakan sebagai penanda diagnostik objektif.

Kuesioner Penilaian Nyeri

OPAS (Ocular Pain Assessment Survey): Mengukur intensitas, frekuensi, dan dampak nyeri mata terhadap aktivitas sehari-hari ¹⁾²⁾
NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye): Kuesioner yang dikhususkan untuk nyeri neuropatik ¹⁾

Diferensiasi dari keratopati neurotropik (neurotrophic keratopathy) juga diperlukan. Klasifikasi Mackie: stadium 1 (keratitis punctata superfisial), stadium 2 (defek epitel persisten), stadium 3 (ulkus kornea dan perforasi). Keratopati neurotropik ditandai dengan “tidak ada nyeri”, sedangkan CNP ditandai dengan “nyeri tanpa temuan”, dua kondisi yang kontras.

Q Apa itu tes provokasi proparakain?

Tes sederhana dengan meneteskan proparakain 0,5% (anestesi lokal) dan mengevaluasi perubahan nyeri. Pada kasus perifer, nyeri hilang setelah tetes; pada kasus sentral, nyeri menetap. Karena strategi pengobatan berbeda berdasarkan hasil, tes ini memberikan informasi penting untuk memilih terapi bertahap yang dijelaskan dalam pengobatan standar.

5. Pengobatan Standar

Pendekatan bertahap (tangga terapi) direkomendasikan untuk pengobatan CNP ¹⁾. Dimulai dengan terapi topikal, dan jika tidak efektif, dilanjutkan ke obat sistemik, terapi tambahan, dan intervensi bedah. Kolaborasi multidisiplin termasuk psikiatri penting ¹⁾.

Terapi Topikal (Tahap 1)

Tetes kortikosteroid: Menekan inflamasi neurogenik dan menurunkan kepadatan sel dendritik ²⁾. Hanya digunakan jangka pendek.
Tetes serum autologus (20%): Mengandung faktor neurotropik (misalnya NGF) dan mendorong regenerasi saraf ³⁾. Sebuah laporan menunjukkan perbaikan skor nyeri dari 9,1 menjadi 3,1 dengan median durasi pengobatan 3,8 bulan ³⁾
Tetes lakosamid 1%: Penghambat saluran natrium yang menekan eksitasi saraf hipersensitif dingin ²⁾. Sediaan rumah sakit dari Vimpat 10 mg/mL, stabil selama 14 hari dalam pendinginan ²⁾
Tetes naltrekson dosis rendah (LDN) 0,001-0,2%: Menimbulkan efek anti-inflamasi dan analgesik melalui antagonisme opioid via TLR (Toll-like receptor) ²⁾

Obat sistemik (tahap kedua)

Jika pengobatan lokal tidak cukup efektif, terutama pada CNP sentral, obat sistemik ditambahkan ¹⁾.

Obat	Dosis	Klasifikasi obat
Gabapentin	100-900 mg × 3 kali/hari	Antiepilepsi
Pregabalin	25-200 mg × 2 kali/hari	Antiepilepsi
Nortriptilin	10-100 mg/hari	Antidepresan trisiklik
Duloksetin	20-60 mg/hari	SNRI

Karbamazepin 100–400 mg dua kali sehari efektif untuk neuralgia trigeminal dan juga digunakan untuk CNP ¹⁾. Di Jepang, obat ini banyak digunakan sebagai lini pertama untuk neuralgia trigeminal.

Terapi Tambahan (Tahap 3)

Suntikan toksin botulinum: Bermanfaat pada kasus dengan blefarospasme atau distonia wajah ¹⁾
Stimulasi saraf listrik transkutan (TENS): Dilaporkan sebagai metode pereda nyeri non-invasif untuk nyeri mata ⁷⁾
Blok saraf: Misalnya blok saraf supraorbital dan supratroklear ¹⁾

Terapi Bedah (Tahap 4)

Transplantasi membran amnion (AMT): Menekan inflamasi permukaan mata dan melindungi saraf ¹⁾
Neurotisasi kornea (corneal neurotization): Ada metode langsung (transplantasi saraf supraorbital kontralateral) dan tidak langsung (menggunakan cangkok saraf autologus seperti saraf suralis) ⁶⁾. Pemulihan sensasi membutuhkan 6–12 bulan ⁶⁾

Q Di mana saya bisa mendapatkan tetes mata serum autologus?

Tetes mata serum autologus adalah obat tetes mata khusus yang dibuat dari darah pasien sendiri, dan mungkin sulit didapatkan di klinik umum. Disarankan untuk berkonsultasi di rumah sakit universitas atau fasilitas spesialis kornea. Untuk detail lebih lanjut, lihat bagian Terapi Topikal.

Q Berapa lama durasi pengobatan untuk nyeri neuropatik okular?

Sangat bervariasi antar individu, tetapi pada kasus yang membaik hanya dengan terapi topikal mungkin memerlukan beberapa bulan, sedangkan pada kasus yang memerlukan obat sistemik, pengobatan bisa berlangsung bertahun-tahun. Penting untuk menyesuaikan terapi secara bertahap sambil memantau perkembangan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi CNP melibatkan dua mekanisme yang saling bertumpuk: sensitisasi perifer dan sensitisasi sentral ¹⁾.

Sensitisasi Perifer

Kerusakan saraf kornea (akibat operasi, infeksi, atau peradangan) menyebabkan pembentukan neuroma ¹⁾²⁾. Di lokasi kerusakan, saluran ion berikut mengalami upregulasi:

Nav1.7: Saluran natrium berpintu tegangan. Menurunkan ambang depolarisasi ektopik
TRPV1: Reseptor vaniloid yang terlibat dalam nosiseptif. Sensitivitas terhadap rangsangan panas dan kimia meningkat
TRPM8: Saluran yang diekspresikan pada reseptor dingin. Perubahan suhu kecil akibat penguapan air mata memicu nyeri ²⁾

Perubahan ini menyebabkan depolarisasi ektopik bahkan dengan rangsangan lemah yang biasanya tidak menimbulkan nyeri, sehingga terjadi alodinia.

Peradangan Neurogenik

CGRP dan Substansi P (SP) dilepaskan dari ujung saraf sensorik yang rusak ⁴⁾. CGRP menyebabkan vasodilatasi, SP meningkatkan permeabilitas vaskular, memicu peradangan neurogenik lokal ⁴⁾. Setelah pemotongan saraf, dilaporkan terjadi hipersensitivitas denervasi pada respons sekresi kelenjar lakrimal ⁴⁾.

Sensitisasi Sentral

Masukan nosiseptif perifer yang terus-menerus menyebabkan perubahan plastis pada neuron di nukleus trigeminal batang otak dan talamus ¹⁾. Upregulasi reseptor NMDA merupakan dasar molekuler utama, yang memperkuat efisiensi transmisi sinaptik dalam jangka panjang. Pada tahap ini, nyeri menjadi sulit membaik hanya dengan terapi saraf perifer.

Mekanisme Kerja Tetes Mata Serum Autologus

Anam dkk. (2024) melaporkan mekanisme kerja multifaset tetes mata serum autologus ³⁾. Selain meningkatkan regenerasi saraf melalui NGF (faktor pertumbuhan saraf), regulasi ekspresi gen oleh microRNA dalam eksosom, modulasi aktivitas reseptor TRPV1, dan penurunan konsentrasi Substansi P secara kompleks berkontribusi pada perbaikan saraf. Setelah 3,8 bulan pengobatan dengan tetes mata serum autologus 20%, skor alodinia cahaya membaik dari 8,8 menjadi 1,6, dan IVCM menunjukkan peningkatan kepadatan dan panjang serat saraf serta penurunan neuroma dan beading ³⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Sediaan Faktor Pertumbuhan Saraf (NGF)

rhNGF (cenegermin) telah menunjukkan efektivitas pada keratopati neurotropik dalam uji REPARO (Fase I/II) ⁵⁾. Pemberian tetes mata topikal mempercepat pemulihan sensasi kornea dan perbaikan epitel. Penerapannya pada CNP masih dalam tahap penelitian, namun dilaporkan bahwa kombinasi dengan DHA (asam dokosaheksaenoat) dapat lebih meningkatkan regenerasi saraf ⁵⁾.

Standarisasi Tetes Mata Berbasis Darah

Selain tetes serum autolog, berbagai sediaan berbasis darah seperti lisat trombosit darah tali pusat dan fotokoagulasi panretinal (plasma kaya trombosit) sedang dikembangkan ³⁾. Namun, standarisasi protokol preparasi dan konsentrasi masih menjadi tantangan, dan diperlukan uji komparatif besar dan jangka panjang ³⁾.

Menjadikan IVCM sebagai Penanda Diagnostik

Upaya sedang dilakukan untuk menetapkan temuan yang terdeteksi oleh IVCM seperti neuroma, penurunan densitas saraf, dan peningkatan sel dendritik sebagai penanda diagnostik objektif ¹⁾²⁾. Kemajuan dalam teknik analisis gambar diharapkan dapat meningkatkan akurasi evaluasi kuantitatif.

Obat Modulator Enkefalin

Pendekatan baru yang menghambat degradasi enkefalin endogen (opioid endogen) dan meningkatkan efek analgesik lokal sedang diteliti ²⁾. Risiko ketergantungan dianggap lebih rendah karena memperkuat mekanisme analgesik endogen daripada merangsang langsung reseptor opioid.

Stimulasi Saraf Intranasal

Teknik memasukkan alat stimulasi listrik ke dalam hidung untuk merangsang saraf trigeminal dan menginduksi sekresi air mata serta efek analgesik sedang dievaluasi ¹⁾. Hasil uji klinis di masa depan menjadi perhatian sebagai pilihan pengobatan non-invasif.

8. Referensi

Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.