درد نوروپاتیک چشمی (درد نوروپاتیک قرنیه)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. درد نوروپاتیک چشمی چیست؟
Section titled “1. درد نوروپاتیک چشمی چیست؟”درد نوروپاتیک قرنیه (CNP) یک درد مزمن پایدار است که علیرغم فقدان یافتههای ارگانیک در قرنیه یا سطح چشم رخ میدهد1). به آن “درد بدون لکه” یا “قرنیه فانتوم” نیز گفته میشود. معمولاً به وضعیتی اطلاق میشود که پاسخ درد غیرطبیعی به محرکهای غیرآسیبزا ایجاد میشود1).
اعصاب حسی قرنیه و ملتحمه، مسیر آوران واحد عملکردی غده اشکی هستند و در رفلکس ترشح اشک نقش دارند4).
فیبرهای عصبی حسی قرنیه از نظر عملکردی به سه نوع تقسیم میشوند4):
- گیرندههای پلیمودال: حدود 70٪ کل را تشکیل میدهند. به محرکهای مکانیکی، شیمیایی و حرارتی پاسخ میدهند و حدود 60٪ حاوی CGRP (پپتید مرتبط با ژن کلسیتونین) هستند
- گیرندههای مکانیکی: حدود 20٪. به طور اختصاصی به محرکهای فیزیکی پاسخ میدهند
- گیرندههای سرمایی: 10-15٪. به تغییرات دما پاسخ میدهند
CNP بر اساس مکانیسم ایجاد به دو نوع محیطی و مرکزی تقسیم میشود1). نوع محیطی ناشی از آسیب مستقیم عصب قرنیه است و نوع مرکزی ناشی از تغییرات نوروپلاستیک در سطح ساقه مغز و تالاموس. موارد مختلط نیز شایع هستند.
خشکی چشم عمدتاً با ناپایداری لایه اشکی و التهاب سطح چشم مشخص میشود و یافتههای عینی در رنگآمیزی فلورسئین یا تست شیرمر دیده میشود. در مقابل، درد نوروپاتیک چشمی وضعیتی است که با وجود عدم وجود یافتههای ارگانیک قابل توجه در قرنیه، درد شدید ادامه دارد. با این حال، هر دو میتوانند همزمان وجود داشته باشند، بنابراین با تست پروپاراکائین که در بخش تشخیص و روشهای آزمایش توضیح داده شده است، افتراق داده میشوند.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”علائم ذهنی CNP متنوع است و از نظر کیفی با خشکی چشم معمولی متفاوت است1).
- احساس سوزش و درد نیزهای: شایعترین شکایت. مداوم است و با قطرههای معمولی به راحتی بهبود نمییابد
- آلودینی نوری (photoallodynia): درد چشمی با تحریک نوری که معمولاً دردناک نیست، القا میشود1)
- احساس جسم خارجی و خشکی: حتی زمانی که حجم اشک طبیعی است نیز ممکن است شکایت وجود داشته باشد
- دیستونی صورت و بلفارواسپاسم: تنش عضلانی رفلکسی همراه با درد
- عوارض روانی: اختلال اضطراب، افسردگی و میگرن با فراوانی بالا همراه است1)
علائم نوسانات روزانه دارند و اغلب با عوامل محیطی مانند باد، تهویه مطبوع و نگاه کردن به صفحه نمایش تشدید میشوند.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”در معاینه با لامپ شکاف، مشخصه این است که قرنیه آسیب اپیتلیال قابل توجهی ندارد (“درد بدون رنگآمیزی”). گاهی ناپایداری خفیف اشک وجود دارد، اما با شدت علائم ذهنی نامتناسب است1).
در میکروسکوپ کانفوکال زنده (IVCM) یافتههای زیر قابل تشخیص است1)2):
- نوروما (neuroma): بزرگشدگی غیرطبیعی اعصاب قرنیه آسیبدیده
- کاهش تراکم عصب قرنیه: کاهش شبکه عصبی زیرپایهای
- افزایش سلولهای دندریتیک: منعکسکننده التهاب نوروژنیک مزمن
- پیچخوردگی و مهرهای شدن (beading) رشتههای عصبی: یافتهای از تحلیل عصبی3)
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”علل CNP به دو دسته اصلی تقسیم میشوند: آسیب مستقیم به اعصاب محیطی و آسیب عصبی ثانویه ناشی از التهاب مزمن.
- جراحیهای اصلاح عیوب انکساری: در LASIK و PRK، هنگام ایجاد فلپ قرنیه، اعصاب قرنیه قطع میشوند که میتواند زمینهساز درد مزمن شود1). در SMILE نیز آسیب عصبی به طور کامل قابل اجتناب نیست.
- خشکی چشم: التهاب مزمن سطح چشم ادامه یافته و باعث حساس شدن اعصاب قرنیه میشود1)
- عفونت ویروس هرپس: به اعصاب حسی قرنیه آسیب زده و پس از عفونت میتواند به درد نوروپاتیک تبدیل شود
- دیابت: به عنوان نوروپاتی محیطی متابولیک، بر اعصاب قرنیه نیز تأثیر میگذارد
- سندرم شوگرن: مستعد ایجاد حالت حساسیت نوروپاتیک است4)
- آسیب قرنیه ناشی از دارو: سمیت عصبی ناشی از استفاده طولانیمدت از قطرههای حاوی BAC (بنزالکونیوم کلراید)
تشخیص افتراقی از نورالژی سهقلو نیز مهم است. نورالژی سهقلو شیوع ۴ تا ۵ نفر در ۱۰۰٬۰۰۰ نفر دارد و در زنان مسن شایعتر است. تفاوت آن با CNP در مؤثر بودن کاربامازپین است.
4. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “4. تشخیص و روشهای آزمایش”
تشخیص CNP با شناسایی «درد نامتناسب با یافتههای ارگانیک» آغاز میشود1). ابتدا با معاینه با لامپ شکاف و آزمایش اشک، سایر بیماریهای سطح چشم رد میشوند و سپس آزمایشهای زیر انجام میگیرد.
تست چالش پروپاراکائین
Section titled “تست چالش پروپاراکائین”تغییر درد پس از چکاندن پروپاراکائین ۰٫۵٪ برای افتراق درد محیطی از مرکزی استفاده میشود1).
| تغییر درد | نتیجه | معنی |
|---|---|---|
| کاملاً از بین میرود | محیطی | ناهنجاری عصب قرنیه علت اصلی |
| بدون تغییر | مرکزی | حساس شدن ساقه مغز/تالاموس علت اصلی |
| کاهش نسبی | مختلط | درگیری هر دو مکانیسم |
میکروسکوپ کانفوکال زنده (IVCM)
Section titled “میکروسکوپ کانفوکال زنده (IVCM)”این تنها آزمایش غیرتهاجمی است که میتواند شبکه عصبی قرنیه را در سطح سلولی مشاهده کند 1)2). یافتههایی مانند نوروما، کاهش تراکم عصبی، افزایش سلولهای دندریتیک و بیدینگ (beading) را نشان میدهد 3). استفاده از آن به عنوان یک نشانگر تشخیصی عینی در حال گسترش است.
پرسشنامه ارزیابی درد
Section titled “پرسشنامه ارزیابی درد”- OPAS (Ocular Pain Assessment Survey): شدت، فراوانی و تأثیر درد چشم بر فعالیتهای روزانه را کمّی میکند 1)2)
- NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye): پرسشنامهای اختصاصی برای درد نوروپاتیک 1)
تشخیص افتراقی با کراتوپاتی نوروتروفیک (neurotrophic keratopathy) نیز ضروری است. طبقهبندی Mackie شامل مرحله 1 (کراتوپاتی سطحی نقطهای)، مرحله 2 (نقص اپیتلیال پایدار) و مرحله 3 (زخم قرنیه و سوراخ شدن) است. در کراتوپاتی نوروتروفیک «درد وجود ندارد»، در حالی که در CNP «درد وجود دارد اما یافتهای دیده نمیشود» که دو وضعیت متضاد هستند.
این یک آزمایش ساده است که در آن 0.5% پروپاراکائین (بیحسکننده موضعی) قطرهچشمی شده و تغییرات درد ارزیابی میشود. در موارد محیطی، درد پس از قطره از بین میرود و در موارد مرکزی، درد ادامه مییابد. از آنجایی که استراتژی درمان بر اساس نتایج متفاوت است، اطلاعات مهمی برای انتخاب درمان پلهای که در درمان استاندارد توضیح داده شده است، فراهم میکند.
5. درمان استاندارد
Section titled “5. درمان استاندارد”برای درمان CNP رویکرد پلهای (نردبان درمانی) توصیه میشود 1). ابتدا با درمان موضعی شروع میشود و در صورت عدم پاسخ کافی، به داروهای سیستمیک، درمانهای کمکی و مداخلات جراحی پیش میرود. همکاری چندتخصصی از جمله روانپزشکی مهم است 1).
درمان موضعی (مرحله اول)
Section titled “درمان موضعی (مرحله اول)”- قطره چشمی کورتیکواستروئید: التهاب نوروژنیک را سرکوب کرده و تراکم سلولهای دندریتیک را کاهش میدهد 2). استفاده کوتاه مدت محدود میشود
- قطره چشمی سرم اتولوگ (20%): حاوی فاکتورهای نوروتروفیک (مانند NGF) است و بازسازی عصبی را تقویت میکند 3). گزارش شده است که با میانگین مدت درمان 3.8 ماه، نمره درد از 9.1 به 3.1 بهبود یافته است 3)
- قطره چشمی لاکوزامید 1%: یک مسدودکننده کانال سدیم است که تحریک نورونهای حساس به سرما را مهار میکند 2). این یک فرآورده بیمارستانی است که از Vimpat 10 mg/mL تهیه میشود و در یخچال به مدت 14 روز پایدار است 2)
- قطره چشمی نالتروکسان با دوز پایین (LDN) 0.001 تا 0.2%: با اثر آنتاگونیستی اپیوئیدی از طریق TLR (گیرندههای شبه تول) اثر ضدالتهابی و ضددردی اعمال میکند 2)
داروهای سیستمیک (مرحله دوم)
Section titled “داروهای سیستمیک (مرحله دوم)”در صورت عدم پاسخ کافی به درمان موضعی، به ویژه برای CNP مرکزی، داروهای سیستمیک اضافه میشوند1).
| دارو | دوز | رده دارویی |
|---|---|---|
| گاباپنتین | ۱۰۰-۹۰۰ میلیگرم سه بار در روز | ضد صرع |
| پرهگابالین | ۲۵-۲۰۰ میلیگرم دو بار در روز | ضد صرع |
| نورتریپتیلین | ۱۰-۱۰۰ میلیگرم در روز | ضدافسردگی سه حلقهای |
| دولوکستین | ۲۰-۶۰ میلیگرم در روز | SNRI |
کاربامازپین ۱۰۰ تا ۴۰۰ میلیگرم دو بار در روز برای نورالژی سهقسمتی مؤثر است و برای CNP نیز استفاده میشود1). در ژاپن بهعنوان داروی خط اول نورالژی سهقسمتی بهطور گسترده استفاده میشود.
درمانهای کمکی (مرحله سوم)
Section titled “درمانهای کمکی (مرحله سوم)”- تزریق سم بوتولینوم: در موارد همراه با بلفارواسپاسم یا دیستونی صورت مفید است1)
- تحریک الکتریکی عصب از راه پوست (TENS): بهعنوان یک روش غیرتهاجمی برای تسکین درد چشم گزارش شده است7)
- بلوک عصبی: مانند بلوک عصب فوقچشمخانگی و عصب تروکلئر1)
درمان جراحی (مرحله چهارم)
Section titled “درمان جراحی (مرحله چهارم)”- پیوند غشای آمنیوتیک (AMT): مهار التهاب سطح چشم و محافظت عصبی1)
- عصبدهی مجدد قرنیه (corneal neurotization): روش مستقیم (پیوند عصب فوقچشمخانگی طرف مقابل) و روش غیرمستقیم (با استفاده از پیوند عصب خودی مانند عصب سورال) وجود دارد6). بازگشت حس ۶ تا ۱۲ ماه طول میکشد6)
قطره چشمی سرم خودی یک قطره چشمی ویژه است که از خون خود بیمار تهیه میشود و ممکن است در کلینیکهای عمومی قابل انجام نباشد. توصیه میشود با بیمارستانهای دانشگاهی یا مراکز تخصصی قرنیه مشورت شود. برای جزئیات به بخش درمان موضعی مراجعه کنید.
تفاوت فردی زیاد است و نمیتوان بهطور قطعی گفت، اما در مواردی که فقط با درمان موضعی بهبود مییابند، چند ماه و در موارد نیاز به داروهای سیستمیک، ممکن است درمان سالها طول بکشد. تنظیم تدریجی درمان و پیگیری روند اهمیت دارد.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز”پاتوفیزیولوژی CNP شامل دو مکانیسم حساسیتزایی محیطی و مرکزی است که به صورت لایهای درگیر هستند 1).
حساسیتزایی محیطی
Section titled “حساسیتزایی محیطی”آسیب به عصب قرنیه (در اثر جراحی، عفونت، التهاب و غیره) منجر به تشکیل نوروما میشود 1)2). در محل آسیب، کانالهای یونی زیر افزایش بیان مییابند:
- Nav1.7: کانال سدیمی وابسته به ولتاژ. آستانه تخلیه نابجا را کاهش میدهد.
- TRPV1: گیرنده وانیلوئیدی درگیر در دردزایی. حساسیت به محرکهای حرارتی و شیمیایی افزایش مییابد.
- TRPM8: کانال بیانشده در گیرندههای سرمایی. تغییرات دمایی کوچک ناشی از تبخیر اشک باعث تحریک درد میشود 2).
این تغییرات باعث میشود که حتی محرکهای ضعیف که معمولاً درد ایجاد نمیکنند، تخلیه نابجا ایجاد کرده و آلودینیا (درد نابهجا) بروز کند.
التهاب نوروژنیک
Section titled “التهاب نوروژنیک”از پایانههای عصبی حسی آسیبدیده، CGRP و ماده P (SP) آزاد میشوند 4). CGRP باعث گشادشدن عروق و SP باعث افزایش نفوذپذیری عروق شده و التهاب نوروژنیک موضعی را القا میکند 4). پس از قطع عصب، حساسیت بیش از حد ناشی از عصبزدایی در ترشح غده اشکی گزارش شده است 4).
حساسیتزایی مرکزی
Section titled “حساسیتزایی مرکزی”ورود مداوم محرکهای دردزا از محیط باعث تغییرات پلاستیک در نورونهای هسته سهقلوی ساقه مغز و تالاموس میشود 1). افزایش بیان گیرنده NMDA زیربنای مولکولی اصلی است و کارایی انتقال سیناپسی به طور طولانیمدت تقویت میشود. در این مرحله، درمان تنها با هدف قرار دادن عصب محیطی به سختی درد را بهبود میبخشد.
مکانیسم اثر قطره چشمی سرم خودی
Section titled “مکانیسم اثر قطره چشمی سرم خودی”Anam و همکاران (2024) مکانیسمهای اثر چندوجهی قطره چشمی سرم خودی را گزارش کردند 3). علاوه بر ترویج بازسازی عصبی از طریق NGF (فاکتور رشد عصبی)، تنظیم بیان ژن توسط microRNAهای درون اگزوزومها، تنظیم فعالیت گیرنده TRPV1 و کاهش غلظت ماده P به طور ترکیبی به ترمیم عصبی کمک میکنند. با درمان 20% قطره چشمی سرم خودی به مدت 3.8 ماه، نمره آلودینیای نوری از 8.8 به 1.6 بهبود یافت و IVCM افزایش تراکم و طول فیبرهای عصبی و کاهش نوروما و بیدینگ را نشان داد 3).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای در مرحله تحقیق)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای در مرحله تحقیق)”فرآوردههای فاکتور رشد عصبی (NGF)
Section titled “فرآوردههای فاکتور رشد عصبی (NGF)”rhNGF (cenegermin) در مطالعه REPARO (فاز I/II) اثربخشی خود را در برابر کراتوپاتی نوروتروفیک نشان داده است5). استفاده موضعی به صورت قطره چشمی باعث بهبود حس قرنیه و ترمیم اپیتلیوم میشود. کاربرد آن در CNP هنوز در مرحله تحقیقاتی است، اما گزارش شده است که ترکیب با DHA (دوکوزاهگزانوئیک اسید) ممکن است بازسازی عصبی را بیشتر تقویت کند5).
استانداردسازی قطرههای چشمی مشتق از خون
Section titled “استانداردسازی قطرههای چشمی مشتق از خون”علاوه بر قطره چشمی سرم اتولوگ، فرآوردههای مشتق از خون مختلفی مانند لیزات پلاکتی خون بند ناف (cord blood platelet lysate) و پان فتوکوآگولاسیون شبکیه (پلاسمای غنی از پلاکت) در حال توسعه هستند3). با این حال، استانداردسازی پروتکلهای تهیه و غلظتها یک چالش است و کارآزماییهای مقایسهای طولانیمدت در مقیاس بزرگ مورد نیاز است3).
تبدیل IVCM به نشانگر تشخیصی
Section titled “تبدیل IVCM به نشانگر تشخیصی”تلاشهایی برای تثبیت یافتههای IVCM مانند نوروما، کاهش تراکم عصبی و افزایش سلولهای دندریتیک به عنوان نشانگرهای تشخیصی عینی در حال انجام است1)2). با پیشرفت تکنیکهای تحلیل تصویر، انتظار میرود دقت ارزیابی کمی افزایش یابد.
داروهای تعدیلکننده انکفالین
Section titled “داروهای تعدیلکننده انکفالین”رویکرد جدیدی که با مهار تجزیه انکفالین درونزا (اپیوئید درونزا) اثر ضد درد موضعی را افزایش میدهد، در حال تحقیق است2). این روش به جای تحریک مستقیم گیرندههای اپیوئیدی، مکانیسم ضد درد درونزا را تقویت میکند و بنابراین خطر وابستگی کمتری دارد.
تحریک عصبی داخل بینی
Section titled “تحریک عصبی داخل بینی”روشی که در آن یک دستگاه تحریک الکتریکی در داخل بینی قرار داده میشود تا عصب سهقلو را تحریک کرده و ترشح اشک و اثر ضد درد را القا کند، در حال بررسی است1). به عنوان یک گزینه درمانی غیرتهاجمی، نتایج کارآزماییهای بالینی آینده مورد توجه است.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
- Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
- Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
- Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
- Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
- Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.