眼神經病理性疼痛（角膜神經病理性疼痛）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是眼神經病理性疼痛？
Section titled “1. 什麼是眼神經病理性疼痛？”眼神經病理性疼痛（角膜神經病理性疼痛：CNP）是指儘管角膜或眼表缺乏器質性表現，但仍持續存在的慢性疼痛1)。也稱為“pain without stain”或“phantom cornea”。通常指對非傷害性刺激產生異常疼痛反應的狀態1)。
角膜和結膜的感覺神經是淚腺功能單位的傳入通路，參與淚液分泌反射4)。
角膜感覺神經纖維按功能分為三類4)：
- 多覺型傷害感受器：約佔全部纖維的70%。對機械、化學和熱刺激有反應，約60%含有CGRP（降鈣素基因相關肽）
- 機械感受器：約佔20%。專門對物理刺激有反應
- 冷感受器：10~15%。對溫度變化有反應
CNP根據發病機制大致分為周邊性和中樞性1)。周邊性由角膜神經直接損傷引起，中樞性由腦幹或視丘層級的神經可塑性變化引起。兩者混合存在的情況也很常見。
乾眼症主要以淚膜不穩定和眼表面發炎為主，螢光素染色或Schirmer試驗有客觀發現。而眼神經病變性疼痛是一種儘管角膜沒有明顯器質性病變，但持續存在劇烈疼痛的狀態。不過兩者可能併存，因此需透過診斷與檢查方法一節中提到的丙胺卡因試驗等進行鑑別。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”CNP的自覺症狀多樣，與一般乾眼症在性質上不同1)。
- 灼熱感、刺痛：最常見的主訴。持續性，常規眼藥水難以緩解。
- 光痛覺異常（photoallodynia）：通常不會引起疼痛的光刺激誘發眼痛1)。
- 異物感、乾燥感：即使淚液量正常也可能出現。
- 顏面肌張力不全、眼瞼痙攣：疼痛引起的反射性肌肉緊張。
- 精神合併症：常合併焦慮症、憂鬱、偏頭痛1)。
症狀有日內波動，常因風、空調、注視螢幕等環境因素加劇。
裂隙燈顯微鏡檢查的特徵是角膜無明顯上皮損傷（“pain without stain”）。有時可見輕度淚膜不穩定，但與自覺症狀的嚴重程度不成比例1)。
活體共聚焦顯微鏡（IVCM）可檢測到以下所見1)2)：
- 神經瘤（neuroma）：受損角膜神經的異常腫大。
- 角膜神經密度降低：角膜上皮下神經叢減少
- 樹突狀細胞增加：反映慢性神經源性發炎
- 神經纖維迂曲和串珠樣變化：神經變性的表現3)
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”CNP的原因大致分為周邊神經的直接損傷和慢性發炎導致的繼發性神經病變。
- 屈光矯正手術：LASIK、PRK等手術在製作角膜瓣時切斷角膜神經，可能成為慢性疼痛的誘因1)。SMILE也無法完全避免神經損傷。
- 乾眼症：慢性眼表發炎持續存在，引起角膜神經敏化1)
- 皰疹病毒感染：損傷角膜感覺神經，感染後可能轉變為神經病理性疼痛
- 糖尿病：作為代謝性周邊神經病變的一部分，也影響角膜神經
- 修格連氏症候群：容易產生神經病理性過敏狀態4)
- 藥物性角膜病變：長期使用含BAC（苯扎氯銨）眼藥水引起的神經毒性
與三叉神經痛的鑑別也很重要。三叉神經痛的盛行率為每10萬人4～5人，多見於老年女性。與CNP不同的是，卡巴馬平有效。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”
CNP的診斷始於識別「與器質性發現不相稱的疼痛」1)。首先透過裂隙燈顯微鏡檢查和淚液檢查排除其他眼表疾病，然後進行以下檢查。
丙美卡因激發試驗
Section titled “丙美卡因激發試驗”滴用0.5%丙美卡因後疼痛的變化有助於鑑別周邊性和中樞性原因1)。
| 疼痛變化 | 判定 | 意義 |
|---|---|---|
| 完全消失 | 周邊性 | 角膜神經異常是主要原因 |
| 無變化 | 中樞性 | 腦幹/視丘敏化是主要原因 |
| 部分減輕 | 混合性 | 兩種機制均參與 |
活體共軛焦顯微鏡（IVCM）
Section titled “活體共軛焦顯微鏡（IVCM）”這是唯一能在細胞層級觀察角膜神經叢的非侵入性檢查1)2)。可捕捉神經瘤、神經密度降低、樹突狀細胞增加、串珠樣變化等所見3)。作為客觀診斷標記的應用正在進展中。
疼痛評估問卷
Section titled “疼痛評估問卷”還需要與神經營養性角膜病變（neurotrophic keratopathy）進行鑑別。Mackie分類將其分為第1期（點狀表層角膜病變）、第2期（持續性上皮缺損）、第3期（角膜潰瘍/穿孔）。神經營養性角膜病變的特點是「無痛」，而CNP的特點是「有痛但無所見」，兩者形成對比。
這是一種簡單的檢查，點用0.5%丙美卡因（局部麻醉藥）後評估疼痛變化。周邊性病例在點藥後疼痛消失，中樞性病例則疼痛持續。由於結果不同治療策略也不同，它為選擇標準治療中所述的分步治療提供了重要資訊。
5. 標準治療
Section titled “5. 標準治療”CNP的治療推薦採用分步方法（治療階梯）1)。首先從局部治療開始，效果不佳時再進展到全身用藥、輔助治療和外科介入。包括精神科在內的多專科合作很重要1)。
局部治療（第1步）
Section titled “局部治療（第1步）”- 皮質類固醇眼藥水：抑制神經源性發炎，降低樹突狀細胞密度2)。僅短期使用。
- 自體血清眼藥水（20%）：含有神經營養因子（如NGF），促進神經再生3)。有報告顯示中位治療時間3.8個月，疼痛評分從9.1改善至3.13)
- 拉科醯胺1%眼藥水：鈉離子通道阻斷劑，抑制冷覺過敏神經的興奮2)。由Vimpat 10 mg/mL配製的院內製劑，冷藏保存穩定14天2)
- 低劑量納曲酮（LDN）0.001–0.2%眼藥水：透過Toll樣受體（TLR）媒介的類鴉片拮抗作用發揮抗發炎和鎮痛效果2)
全身用藥（第二階段）
Section titled “全身用藥（第二階段）”局部治療效果不佳時，特別是針對中樞性CNP，可合併全身用藥1)。
| 藥物 | 劑量 | 藥物分類 |
|---|---|---|
| 加巴噴丁 | 100～900 mg，每日3次 | 抗癲癇藥 |
| 普瑞巴林 | 25～200 mg，每日2次 | 抗癲癇藥 |
| 去甲替林 | 10～100 mg/日 | 三環抗憂鬱藥 |
| 度洛西汀 | 20～60 mg/日 | SNRI |
卡巴馬平100–400 mg每日兩次對三叉神經痛有效，也用於CNP1)。在日本，它被廣泛用作三叉神經痛的第一線藥物。
輔助治療（第3階段）
Section titled “輔助治療（第3階段）”外科治療（第4階段）
Section titled “外科治療（第4階段）”- 羊膜移植（AMT）：抑制眼表發炎並具有神經保護作用1)
- 角膜神經移植術：包括直接法（移植對側眶上神經）和間接法（使用自體神經移植物如腓腸神經）6)。感覺恢復需要6–12個月6)
自體血清眼藥水是一種由患者自身血液製備的特殊眼藥水，在一般診所可能難以獲得。建議諮詢大學醫院或角膜專科醫療機構。詳情請參閱局部治療部分。
個體差異很大，不能一概而論。僅透過局部治療改善的病例可能需要數月，需要全身性藥物的病例可能需要數年治療。重要的是逐步調整治療並觀察進展。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”CNP的病理生理涉及周邊敏化和中樞敏化兩種機制，它們以分層方式相互作用1)。
角膜神經損傷（手術、感染、發炎等）導致神經瘤形成1)2)。在損傷部位，以下離子通道上調：
- Nav1.7：電壓門控鈉通道。降低異位放電的閾值。
- TRPV1：參與傷害感受的香草酸受體。增強對熱刺激和化學刺激的敏感性。
- TRPM8：在冷覺受體中表現的通道。淚液蒸發引起的微小溫度變化可誘發疼痛2)。
這些變化導致即使通常不引起疼痛的微弱刺激也能產生異位放電，從而形成異常性疼痛。
神經源性發炎
Section titled “神經源性發炎”受損的感覺神經末梢釋放CGRP和P物質（SP）4)。CGRP引起血管擴張，SP增加血管通透性，引發局部神經源性發炎4)。神經切斷後，淚腺分泌反應中已報導有去神經過敏現象4)。
來自周邊的持續性傷害性輸入導致腦幹三叉神經核和視丘的神經元發生可塑性變化1)。NMDA受體的上調是關鍵的分子基礎，導致突觸傳遞效率長期增強。達到此階段後，僅靠周邊神經治療難以改善疼痛。
自體血清眼藥水的作用機制
Section titled “自體血清眼藥水的作用機制”Anam等人（2024年）報導了自體血清眼藥水的多方面作用機制3)。除了透過NGF（神經生長因子）促進神經再生外，外泌體中的microRNA介導的基因表現調控、TRPV1受體活性的調節以及P物質濃度的降低共同促進神經修復。使用20%自體血清眼藥水治療3.8個月後，畏光評分從8.8改善至1.6，IVCM顯示神經纖維密度和長度增加，神經瘤和串珠樣改變減少3)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”神經生長因子（NGF）製劑
Section titled “神經生長因子（NGF）製劑”rhNGF（cenegermin）在REPARO試驗（I/II期）中顯示對神經營養性角膜病變的有效性5)。局部點眼可促進角膜知覺恢復和上皮修復。應用於CNP仍處於研究階段，但據報導與DHA（二十二碳六烯酸）併用可進一步促進神經再生5)。
血液來源眼藥水的標準化
Section titled “血液來源眼藥水的標準化”除了自體血清眼藥水，臍帶血血小板裂解物和全視網膜光凝（富含血小板血漿）等多種血液來源製劑正在開發中3)。然而，製備方案和濃度的標準化仍是挑戰，需要進行大規模長期比較試驗3)。
IVCM作為診斷標誌物
Section titled “IVCM作為診斷標誌物”將IVCM檢測到的神經瘤、神經密度降低和樹突狀細胞增加等發現確立為客觀診斷標誌物的嘗試正在進行中1)2)。圖像分析技術的進步有望提高定量評估的準確性。
腦啡肽調節藥物
Section titled “腦啡肽調節藥物”一種抑制內源性腦啡肽（內源性類鴉片物質）降解以增強局部鎮痛效果的新方法正在研究中2)。通過增強內源性鎮痛機制而非直接刺激類鴉片受體，被認為成癮風險較低。
鼻內神經刺激
Section titled “鼻內神經刺激”一種將電刺激裝置插入鼻腔以刺激三叉神經、誘導淚液分泌和鎮痛效果的方法正在研究中1)。作為一種非侵入性治療選擇，未來的臨床試驗結果值得關注。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
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