Oküler Nöropatik Ağrı (Korneal Nöropatik Ağrı)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Oküler nöropatik ağrı nedir?
Section titled “1. Oküler nöropatik ağrı nedir?”Korneal nöropatik ağrı (CNP), kornea veya oküler yüzeyde organik bulgu olmamasına rağmen devam eden kronik ağrıdır1). “Boyasız ağrı” veya “fantom kornea” olarak da adlandırılır. Genellikle non-nosiseptif uyaranlara karşı anormal ağrı yanıtı durumunu ifade eder1).
Kornea ve konjonktivanın duyusal sinirleri, lakrimal fonksiyonel ünitenin afferent yoludur ve gözyaşı sekresyon refleksinde rol oynar4).
Korneanın duyusal sinir lifleri fonksiyonel olarak üç tipe ayrılır4):
- Polimodal nosiseptörler: Toplamın yaklaşık %70’ini oluşturur. Mekanik, kimyasal ve termal uyaranlara yanıt verir; yaklaşık %60’ı CGRP (kalsitonin gen ilişkili peptid) içerir
- Mekanoreseptörler: Yaklaşık %20. Fiziksel uyaranlara özgü olarak yanıt verir
- Soğuk reseptörleri: %10-15. Sıcaklık değişimlerine yanıt verir
CNP, oluşum mekanizmasına göre periferik ve santral olarak ikiye ayrılır1). Periferik tip, kornea sinirinin doğrudan hasarından kaynaklanır; santral tip ise beyin sapı ve talamus düzeyindeki nöroplastik değişikliklerden kaynaklanır. Her ikisinin bir arada olduğu olgular da sıktır.
Kuru göz esas olarak gözyaşı tabakasının dengesizliği ve oküler yüzey inflamasyonu ile karakterizedir; floresein boyama veya Schirmer testinde objektif bulgular görülür. Öte yandan, oküler nöropatik ağrı, korneada belirgin organik bulgu olmamasına rağmen şiddetli ağrının devam ettiği bir durumdur. Ancak her ikisi birlikte bulunabilir, bu nedenle Tanı ve Test Yöntemleri bölümünde açıklanan proparakain testi ile ayırt edilir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”CNP’nin subjektif belirtileri çeşitlidir ve niteliksel olarak normal kuru gözden farklıdır1).
- Yanma hissi ve batma: En sık görülen şikayet. Süreklidir ve normal damlalarla kolayca düzelmez
- Fotodilodini (photoallodynia): Normalde ağrılı olmayan ışık uyarısıyla göz ağrısı tetiklenir1)
- Yabancı cisim hissi ve kuruluk: Gözyaşı hacmi normal olsa bile şikayet edilebilir
- Yüz distonisi ve blefarospazm: Ağrıya bağlı refleks kas gerginliği
- Psikiyatrik komorbiditeler: Anksiyete bozukluğu, depresyon ve migren sık görülür1)
Belirtiler gün içinde dalgalanma gösterir ve rüzgar, klima, ekrana bakma gibi çevresel faktörlerle sıklıkla kötüleşir.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”Yarık lamba muayenesinde korneada belirgin epitel hasarı olmaması karakteristiktir (“boyanma olmadan ağrı”). Bazen hafif gözyaşı dengesizliği olabilir, ancak subjektif semptomların şiddetiyle orantısızdır1).
In vivo konfokal mikroskopi (IVCM) ile aşağıdaki bulgular tespit edilebilir1)2):
- Nöroma (neuroma): Hasar görmüş kornea sinirlerinin anormal büyümesi
- Korneal sinir yoğunluğunda azalma: sub-basal sinir pleksusunda azalma
- Dendritik hücre artışı: Kronik nörojenik inflamasyonu yansıtır
- Sinir liflerinde kıvrılma ve beading (boncuklanma): Nörodejenerasyon bulgusu3)
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”CNP’nin nedenleri, periferik sinirlerin doğrudan hasarı ve kronik inflamasyona bağlı sekonder nöropati olarak ikiye ayrılır.
- Refraktif cerrahi: LASIK ve PRK’da kornea flebi oluşturulurken kornea sinirleri kesilir ve kronik ağrıya zemin hazırlayabilir1). SMILE’de de sinir hasarı tamamen önlenemez.
- Kuru göz: Kronik oküler yüzey inflamasyonu devam eder ve kornea sinirlerinde duyarlılaşmaya neden olur1)
- Herpes virüs enfeksiyonu: Kornea duyu sinirlerine zarar verir ve enfeksiyon sonrası nöropatik ağrıya dönüşebilir
- Diyabet: Metabolik periferik nöropati olarak kornea sinirlerini de etkiler
- Sjögren sendromu: Nöropatik aşırı duyarlılık durumuna yatkınlık oluşturur4)
- İlaca bağlı kornea hasarı: BAC (benzalkonyum klorür) içeren damlaların uzun süreli kullanımına bağlı nörotoksisite
Trigeminal nevralji ile ayırıcı tanı da önemlidir. Trigeminal nevralji insidansı 100.000’de 4-5 kişidir ve yaşlı kadınlarda daha sıktır. Karbamazepinin etkili olması CNP’den farklıdır.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”
CNP tanısı, «organik bulgularla orantısız ağrı»nın fark edilmesiyle başlar1). Önce yarık lamba muayenesi ve gözyaşı testleri ile diğer oküler yüzey hastalıkları dışlanır, ardından aşağıdaki testler yapılır.
Proparakain Provokasyon Testi
Section titled “Proparakain Provokasyon Testi”%0.5 proparakain damlatılması sonrası ağrıdaki değişim, periferik ve santral ağrıyı ayırt etmek için kullanılır1).
| Ağrıdaki değişim | Değerlendirme | Anlamı |
|---|---|---|
| Tamamen kaybolur | Periferik | Kornea sinir anormalliği ana neden |
| Değişiklik yok | Santral | Beyin sapı/talamus duyarlılaşması ana neden |
| Kısmen azalır | Mikst | Her iki mekanizmanın katkısı |
In vivo konfokal mikroskopi (IVCM)
Section titled “In vivo konfokal mikroskopi (IVCM)”Korneal sinir pleksusunu hücresel düzeyde gözlemleyebilen tek non-invaziv testtir 1)2). Nörom, sinir yoğunluğunda azalma, dendritik hücre artışı ve beading gibi bulguları yakalar 3). Objektif bir tanı belirteci olarak kullanımı yaygınlaşmaktadır.
Ağrı değerlendirme anketleri
Section titled “Ağrı değerlendirme anketleri”- OPAS (Ocular Pain Assessment Survey): Göz ağrısının şiddetini, sıklığını ve günlük yaşam üzerindeki etkisini nicel olarak ölçer 1)2)
- NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye): Nöropatik ağrıya özgü bir anket 1)
Nörotrofik keratopati (neurotrophic keratopathy) ile ayırıcı tanı da gereklidir. Mackie sınıflaması evre 1 (noktasal yüzeyel keratopati), evre 2 (kalıcı epitel defekti) ve evre 3 (kornea ülseri/perforasyonu) şeklindedir. Nörotrofik keratopatide “ağrı yokken”, CNP’de “bulgu yokken ağrı” vardır; bu iki zıt durumdur.
%0.5 proparakain (lokal anestezik) damlatılarak ağrıdaki değişimin değerlendirildiği basit bir testtir. Periferik kaynaklıysa damla sonrası ağrı kaybolur, santral kaynaklıysa ağrı devam eder. Sonuçlara göre tedavi stratejisi farklılaştığından, standart tedavi bölümünde açıklanan basamaklı tedavinin seçimi için önemli bilgi sağlar.
5. Standart tedavi
Section titled “5. Standart tedavi”CNP tedavisinde basamaklı yaklaşım (tedavi merdiveni) önerilir 1). Önce lokal tedavi ile başlanır, yetersiz kalırsa sistemik ilaçlar, yardımcı tedaviler ve cerrahi müdahalelere geçilir. Psikiyatriyi de içeren multidisipliner iş birliği önemlidir 1).
Lokal tedavi (1. basamak)
Section titled “Lokal tedavi (1. basamak)”- Kortikosteroid göz damlası: Nörojenik inflamasyonu baskılar ve dendritik hücre yoğunluğunu azaltır 2). Kısa süreli kullanımla sınırlıdır
- Otolog serum göz damlası (%20): Nörotrofik faktörler (NGF vb.) içerir ve sinir rejenerasyonunu destekler 3). Ortanca tedavi süresi 3.8 ay olan bir çalışmada ağrı skorunun 9.1’den 3.1’e düştüğü bildirilmiştir 3)
- Lakozamid %1 göz damlası: Soğuk hiperaljezi sinirlerinin uyarılmasını baskılayan bir sodyum kanal blokörüdür 2). Vimpat 10 mg/mL’den hazırlanan hastane içi bir formülasyondur ve buzdolabında 14 gün stabildir 2)
- Düşük doz naltrekson (LDN) %0.001-0.2 göz damlası: TLR (Toll benzeri reseptör) aracılığıyla opioid antagonist etki göstererek anti-inflamatuvar ve analjezik etki sağlar 2)
Sistemik ilaçlar (2. aşama)
Section titled “Sistemik ilaçlar (2. aşama)”Topikal tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda, özellikle santral CNP’de sistemik ilaçlar eklenir1).
| İlaç | Doz | İlaç sınıfı |
|---|---|---|
| Gabapentin | 100-900 mg günde 3 kez | Antiepileptik |
| Pregabalin | 25-200 mg günde 2 kez | Antiepileptik |
| Nortriptilin | 10-100 mg/gün | Trisiklik antidepresan |
| Duloksetin | 20-60 mg/gün | SNRI |
Karbamazepin 100-400 mg günde iki kez trigeminal nevraljide etkilidir ve CNP’de de kullanılır1). Japonya’da trigeminal nevraljide birinci basamak ilaç olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır.
Yardımcı Tedaviler (3. Aşama)
Section titled “Yardımcı Tedaviler (3. Aşama)”- Botulinum toksini enjeksiyonu: Blefarospazm veya fasiyal distoni eşlik eden vakalarda faydalıdır1)
- Transkutanöz elektriksel sinir stimülasyonu (TENS): Göz ağrısı için non-invaziv bir ağrı hafifletme yöntemi olarak rapor edilmiştir7)
- Sinir bloğu: Supraorbital ve troklear sinir blokları gibi1)
Cerrahi Tedavi (4. Aşama)
Section titled “Cerrahi Tedavi (4. Aşama)”- Amniyotik membran transplantasyonu (AMT): Oküler yüzey inflamasyonunun baskılanması ve nöroprotektif etki1)
- Korneal nörotizasyon (corneal neurotization): Direkt yöntem (karşı taraf supraorbital sinirin nakli) ve indirekt yöntem (sural sinir gibi otojen sinir grefti kullanımı) mevcuttur6). Duyusal iyileşme 6-12 ay sürer6)
Otolog serum damlası, hastanın kendi kanından hazırlanan özel bir göz damlasıdır ve genel kliniklerde uygulanması zor olabilir. Üniversite hastaneleri veya kornea uzmanı merkezlere danışılması önerilir. Detaylar için topikal tedavi bölümüne bakınız.
Bireysel farklılıklar büyüktür ve kesin bir süre vermek mümkün değildir, ancak sadece topikal tedavi ile düzelen vakalarda birkaç ay, sistemik ilaç gerektiren vakalarda ise yıllar süren tedavi gerekebilir. Tedavinin aşamalı olarak ayarlanması ve takip edilmesi önemlidir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması”CNP’nin patofizyolojisi, periferik ve santral sensitizasyon olmak üzere iki mekanizmanın katmanlı olarak dahil olduğu bir süreçtir 1).
Periferik Sensitizasyon
Section titled “Periferik Sensitizasyon”Kornea sinir hasarı (cerrahi, enfeksiyon, inflamasyon vb.) nöroma oluşumuna yol açar 1)2). Hasar bölgesinde aşağıdaki iyon kanalları yukarı regüle olur:
- Nav1.7: Voltaj kapılı sodyum kanalı. Ektopik ateşleme eşiğini düşürür.
- TRPV1: Nosisepsiyonda rol oynayan vanilloid reseptörü. Isı ve kimyasal uyaranlara duyarlılık artar.
- TRPM8: Soğuk reseptörlerinde eksprese edilen kanal. Gözyaşı buharlaşmasına bağlı küçük sıcaklık değişiklikleri ağrıyı tetikler 2).
Bu değişiklikler, normalde ağrıya neden olmayan zayıf uyaranların bile ektopik ateşlemeye yol açmasına ve allodini (heteropati) oluşmasına neden olur.
Nörojenik İnflamasyon
Section titled “Nörojenik İnflamasyon”Hasar görmüş duyusal sinir uçlarından CGRP ve P maddesi (SP) salınır 4). CGRP vazodilatasyona, SP ise vasküler geçirgenlik artışına neden olarak lokal nörojenik inflamasyonu tetikler 4). Sinir kesilmesinden sonra lakrimal bez sekresyonunda denervasyon aşırı duyarlılığı bildirilmiştir 4).
Santral Sensitizasyon
Section titled “Santral Sensitizasyon”Periferden gelen sürekli nosiseptif girdi, beyin sapı trigeminal çekirdeği ve talamustaki nöronlarda plastik değişikliklere yol açar 1). NMDA reseptörünün yukarı regülasyonu ana moleküler temeldir ve sinaptik iletim verimliliği uzun süreli olarak güçlenir. Bu aşamaya gelindiğinde, yalnızca periferik siniri hedef alan tedavi ile ağrının düzelmesi zorlaşır.
Oto-serum Göz Damlasının Etki Mekanizması
Section titled “Oto-serum Göz Damlasının Etki Mekanizması”Anam ve ark. (2024) oto-serum göz damlasının çok yönlü etki mekanizmalarını bildirmiştir 3). NGF (sinir büyüme faktörü) aracılı sinir rejenerasyonunun teşvikine ek olarak, ekzozom içindeki microRNA’lar aracılığıyla gen ekspresyonunun düzenlenmesi, TRPV1 reseptör aktivitesinin ayarlanması ve P maddesi konsantrasyonunun azaltılması, sinir onarımına kombine olarak katkıda bulunur. 20% oto-serum göz damlası ile 3.8 aylık tedavide, fotofobi allodini skoru 8.8’den 1.6’ya iyileşmiş ve IVCM’de sinir lifi yoğunluğu ve uzunluğunda artış, nöroma ve boncuklanmada azalma gözlenmiştir 3).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”Sinir Büyüme Faktörü (NGF) Preparatları
Section titled “Sinir Büyüme Faktörü (NGF) Preparatları”rhNGF (cenegermin), REPARO çalışmasında (Faz I/II) nörotrofik keratopatiye karşı etkinlik göstermiştir5). Topikal damla uygulaması, kornea hissinin iyileşmesini ve epitel onarımını destekler. CNP’ye uygulanması henüz araştırma aşamasındadır, ancak DHA (dokosaheksaenoik asit) ile kombinasyonun sinir rejenerasyonunu daha da artırabileceği bildirilmiştir5).
Kan Kaynaklı Göz Damlalarının Standardizasyonu
Section titled “Kan Kaynaklı Göz Damlalarının Standardizasyonu”Otolog serum damlasına ek olarak, kordon kanı trombosit lizatı (cord blood platelet lysate) ve panretinal fotokoagülasyon (trombositten zengin plazma) gibi çeşitli kan kaynaklı preparatlar geliştirilmektedir3). Ancak hazırlama protokolleri ve konsantrasyonların standardizasyonu bir zorluktur ve büyük ölçekli uzun süreli karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır3).
IVCM’nin Tanısal Belirteç Olarak Kullanımı
Section titled “IVCM’nin Tanısal Belirteç Olarak Kullanımı”IVCM ile tespit edilen nörom, sinir yoğunluğunda azalma ve dendritik hücre artışı gibi bulguların objektif tanısal belirteçler olarak yerleştirilmesi için çalışmalar devam etmektedir1)2). Görüntü analiz tekniklerindeki ilerlemelerle kantitatif değerlendirmenin doğruluğunun artması beklenmektedir.
Enkefalin Düzenleyici İlaçlar
Section titled “Enkefalin Düzenleyici İlaçlar”Endojen enkefalinin (endojen opioid) parçalanmasını inhibe ederek lokal analjezik etkiyi artıran yeni bir yaklaşım araştırılmaktadır2). Opioid reseptörlerini doğrudan uyarmak yerine endojen analjezik mekanizmayı güçlendirdiği için bağımlılık riskinin daha düşük olduğu düşünülmektedir.
Nazal İçi Sinir Stimülasyonu
Section titled “Nazal İçi Sinir Stimülasyonu”Burun içine bir elektrik stimülasyon cihazı yerleştirilerek trigeminal sinirin uyarılması ve gözyaşı sekresyonu ile analjezik etkinin indüklenmesi yöntemi incelenmektedir1). Non-invaziv bir tedavi seçeneği olarak gelecekteki klinik çalışma sonuçları merakla beklenmektedir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
- Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
- Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
- Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
- Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
- Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.