Dolor Neuropático Ocular (Dolor Neuropático Corneal)
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es el dolor neuropático ocular?
Sección titulada «1. ¿Qué es el dolor neuropático ocular?»El dolor neuropático ocular (dolor neuropático corneal: CNP) es un dolor crónico persistente a pesar de hallazgos orgánicos escasos en la córnea o la superficie ocular 1). También se denomina “pain without stain” o “córnea fantasma”. Generalmente se refiere a una condición en la que se producen respuestas anormales de dolor a estímulos no nocivos 1).
Los nervios sensoriales de la córnea y la conjuntiva forman la vía aferente de la unidad funcional lagrimal y participan en el reflejo de secreción lagrimal 4).
Las fibras nerviosas sensoriales corneales se clasifican funcionalmente en tres tipos 4):
- Nociceptores polimodales: Constituyen aproximadamente el 70% de todas las fibras. Responden a estímulos mecánicos, químicos y térmicos; alrededor del 60% contiene CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina)
- Mecanorreceptores: Aproximadamente el 20%. Responden específicamente a estímulos físicos
- Receptores de frío: 10–15%. Responden a cambios de temperatura
El CNP se clasifica ampliamente en periférico y central según su patogenia 1). El periférico resulta del daño directo a los nervios corneales, mientras que el central se debe a cambios neuroplásticos a nivel del tronco encefálico o el tálamo. Los casos mixtos son comunes.
El ojo seco se caracteriza principalmente por inestabilidad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular, con hallazgos objetivos en la tinción con fluoresceína o la prueba de Schirmer. En cambio, el dolor ocular neuropático es una condición en la que persiste un dolor intenso a pesar de la ausencia de hallazgos orgánicos notables en la córnea. Sin embargo, ambas condiciones pueden coexistir, por lo que se diferencian mediante la prueba de proparacaína descrita en la sección Diagnóstico y métodos de examen.
2. Síntomas principales y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Síntomas principales y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»Los síntomas subjetivos del CNP son diversos y cualitativamente diferentes de los del ojo seco típico 1).
- Sensación de ardor y escozor: La queja más frecuente. Persistente y difícil de aliviar con gotas oftálmicas estándar.
- Fotoalodinia: Dolor ocular provocado por estímulos luminosos que normalmente no causarían dolor 1).
- Sensación de cuerpo extraño y sequedad: Puede referirse incluso cuando el volumen lagrimal es normal.
- Distonía facial y blefaroespasmo: Tensión muscular refleja asociada al dolor.
- Comorbilidades psiquiátricas: Trastornos de ansiedad, depresión y migraña se asocian con frecuencia 1).
Los síntomas muestran variación diurna y a menudo se exacerban por factores ambientales como el viento, el aire acondicionado y la fijación de la mirada en pantallas.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»El examen con lámpara de hendidura se caracteriza por la ausencia de daño epitelial corneal significativo (“pain without stain”). Puede haber una leve inestabilidad de la película lagrimal, pero es desproporcionada con la intensidad de los síntomas subjetivos 1).
La microscopía confocal in vivo (IVCM) detecta los siguientes hallazgos 1)2):
- Neuroma: Agrandamiento anormal de los nervios corneales dañados.
- Disminución de la densidad de los nervios corneales: reducción del plexo nervioso subbasal
- Aumento de células dendríticas: refleja inflamación neurogénica crónica
- Tortuosidad y formación de cuentas (beading) de las fibras nerviosas: signos de degeneración nerviosa3)
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»Las causas de la CNP se dividen en daño directo a los nervios periféricos y neuropatía secundaria por inflamación crónica.
- Cirugía refractiva: LASIK, PRK, etc., donde los nervios corneales se cortan durante la creación del colgajo corneal, pueden desencadenar dolor crónico1). SMILE tampoco puede evitar completamente el daño nervioso.
- Ojo seco: La inflamación crónica de la superficie ocular persistente provoca sensibilización de los nervios corneales1)
- Infección por virus del herpes: Daña los nervios sensoriales de la córnea y puede convertirse en dolor neuropático después de la infección
- Diabetes: Afecta los nervios corneales como parte de la neuropatía periférica metabólica
- Síndrome de Sjögren: Propenso a un estado de hipersensibilidad neuropática4)
- Trastornos corneales inducidos por fármacos: Neurotoxicidad por el uso prolongado de gotas oftálmicas que contienen BAC (cloruro de benzalconio)
También es importante el diagnóstico diferencial con la neuralgia del trigémino. La neuralgia del trigémino tiene una incidencia de 4 a 5 por cada 100,000 personas y es más común en mujeres mayores. Se diferencia de la CNP en que la carbamazepina es efectiva.
4. Diagnóstico y métodos de examen
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de examen»
El diagnóstico de CNP comienza con el reconocimiento de “dolor desproporcionado a los hallazgos orgánicos” 1). Primero, se realizan un examen con lámpara de hendidura y pruebas de película lagrimal para descartar otras enfermedades de la superficie ocular, y luego se realizan las siguientes pruebas.
Prueba de provocación con proparacaína
Sección titulada «Prueba de provocación con proparacaína»El cambio en el dolor después de la instilación de proparacaína al 0.5% ayuda a diferenciar entre causas periféricas y centrales 1).
| Cambio en el dolor | Juicio | Significado |
|---|---|---|
| Desaparición completa | Periférico | La anomalía del nervio corneal es la causa principal |
| Sin cambio | Central | La sensibilización del tronco encefálico/tálamo es la causa principal |
| Reducción parcial | Mixto | Ambos mecanismos están involucrados |
Microscopía Confocal In Vivo (IVCM)
Sección titulada «Microscopía Confocal In Vivo (IVCM)»Es la única prueba no invasiva que permite observar el plexo nervioso corneal a nivel celular 1)2). Detecta hallazgos como neuromas, disminución de la densidad nerviosa, aumento de células dendríticas y formación de cuentas (beading) 3). Su uso como marcador diagnóstico objetivo está avanzando.
Cuestionarios de Evaluación del Dolor
Sección titulada «Cuestionarios de Evaluación del Dolor»- OPAS (Encuesta de Evaluación del Dolor Ocular): Cuantifica la intensidad, frecuencia e impacto en la vida diaria del dolor ocular 1)2)
- NPSI-Eye (Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático para el Ojo): Cuestionario específico para dolor neuropático 1)
También es necesario el diagnóstico diferencial con la queratopatía neurotrófica. La clasificación de Mackie la divide en estadio 1 (queratopatía superficial punteada), estadio 2 (defecto epitelial persistente) y estadio 3 (úlcera/perforación corneal). La queratopatía neurotrófica se caracteriza por “ausencia de dolor”, mientras que la CNP se caracteriza por “dolor sin hallazgos”, condiciones contrastantes.
Es una prueba simple en la que se instila proparacaína al 0.5% (anestésico local) y se evalúa el cambio en el dolor. En casos periféricos, el dolor desaparece después de la instilación, mientras que en casos centrales, el dolor persiste. Dado que las estrategias de tratamiento difieren según los resultados, proporciona información importante para seleccionar el tratamiento escalonado descrito en Tratamiento Estándar.
5. Tratamiento Estándar
Sección titulada «5. Tratamiento Estándar»Se recomienda un enfoque escalonado (escalera terapéutica) para el tratamiento de la CNP 1). Primero, comenzar con tratamiento tópico, y si es insuficiente, proceder a medicamentos sistémicos, terapias adyuvantes e intervenciones quirúrgicas. La colaboración multidisciplinaria, incluyendo psiquiatría, es importante 1).
Tratamiento Tópico (Paso 1)
Sección titulada «Tratamiento Tópico (Paso 1)»- Gotas oftálmicas de corticosteroides: Suprimen la inflamación neurogénica y reducen la densidad de células dendríticas 2). Usar solo por un período corto.
- Gotas oftálmicas de suero autólogo (20%): Contienen factores neurotróficos (como NGF) y promueven la regeneración nerviosa 3). Un informe mostró una mejora en la puntuación del dolor de 9.1 a 3.1 con una duración media del tratamiento de 3.8 meses 3)
- Gotas oftálmicas de lacosamida al 1%: Un bloqueador de canales de sodio que suprime la excitación de los nervios sensibles al frío 2). Preparación hospitalaria a partir de Vimpat 10 mg/mL, estable durante 14 días en refrigeración 2)
- Gotas oftálmicas de naltrexona en dosis baja (LDN) al 0.001–0.2%: Ejerce efectos antiinflamatorios y analgésicos a través del antagonismo opioide mediado por receptores tipo Toll (TLR) 2)
Medicamentos sistémicos (segundo paso)
Sección titulada «Medicamentos sistémicos (segundo paso)»Si el tratamiento local es insuficiente, se añaden medicamentos sistémicos, especialmente para la CNP central 1).
| Fármaco | Dosis | Clase de fármaco |
|---|---|---|
| Gabapentina | 100–900 mg 3 veces/día | Antiepiléptico |
| Pregabalina | 25–200 mg 2 veces/día | Antiepiléptico |
| Nortriptilina | 10–100 mg/día | Antidepresivo tricíclico |
| Duloxetina | 20–60 mg/día | IRSN |
La carbamazepina 100–400 mg dos veces al día es eficaz para la neuralgia del trigémino y también se usa para el CNP1). En Japón, se usa ampliamente como tratamiento de primera línea para la neuralgia del trigémino.
Terapia adyuvante (Etapa 3)
Sección titulada «Terapia adyuvante (Etapa 3)»- Inyección de toxina botulínica: Útil en casos con blefaroespasmo o distonía facial1)
- Estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS): Reportada como un método no invasivo de alivio del dolor ocular7)
- Bloqueo nervioso: Como el bloqueo del nervio supraorbitario y supratroclear1)
Tratamiento quirúrgico (Etapa 4)
Sección titulada «Tratamiento quirúrgico (Etapa 4)»- Trasplante de membrana amniótica (AMT): Suprime la inflamación de la superficie ocular y proporciona neuroprotección1)
- Neurotización corneal: Incluye el método directo (trasplante del nervio supraorbitario contralateral) y el método indirecto (uso de injertos nerviosos autólogos como el nervio sural)6). La recuperación sensorial toma de 6 a 12 meses6)
Las gotas de suero autólogo son un tipo especial de gotas oculares preparadas a partir de la propia sangre del paciente, y pueden ser difíciles de obtener en clínicas generales. Es recomendable consultar en un hospital universitario o en un centro especializado en córnea. Para más detalles, consulte la sección de Terapia tópica.
La duración varía mucho entre individuos. En casos que mejoran solo con terapia tópica, puede tomar varios meses; en casos que requieren medicamentos sistémicos, el tratamiento puede ser necesario durante años. Es importante ajustar el tratamiento de forma escalonada y monitorear el progreso.
6. Fisiopatología y mecanismos detallados
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismos detallados»La fisiopatología de la CNP implica dos mecanismos, la sensibilización periférica y la sensibilización central, que interactúan de manera estratificada 1).
Sensibilización Periférica
Sección titulada «Sensibilización Periférica»El daño a los nervios corneales (por cirugía, infección, inflamación, etc.) conduce a la formación de neuromas 1)2). En el sitio de la lesión, se regulan al alza los siguientes canales iónicos:
- Nav1.7: Canal de sodio dependiente de voltaje. Reduce el umbral para la descarga ectópica.
- TRPV1: Receptor vaniloide involucrado en la nocicepción. Aumenta la sensibilidad a estímulos térmicos y químicos.
- TRPM8: Canal expresado en receptores de frío. Los cambios mínimos de temperatura por evaporación lagrimal pueden desencadenar dolor 2).
Estos cambios provocan descargas ectópicas incluso con estímulos débiles que normalmente no causan dolor, estableciendo la alodinia.
Inflamación Neurogénica
Sección titulada «Inflamación Neurogénica»Las terminaciones nerviosas sensoriales dañadas liberan CGRP y sustancia P (SP) 4). El CGRP causa vasodilatación y la SP aumenta la permeabilidad vascular, desencadenando inflamación neurogénica local 4). Tras la sección nerviosa, se ha reportado hipersensibilidad por denervación en la secreción lagrimal 4).
Sensibilización Central
Sección titulada «Sensibilización Central»La entrada nociceptiva persistente desde la periferia induce cambios plásticos en las neuronas del núcleo trigeminal del tronco encefálico y el tálamo 1). La regulación al alza de los receptores NMDA es la base molecular principal, lo que lleva a una potenciación a largo plazo de la eficiencia de la transmisión sináptica. En esta etapa, el dolor se vuelve difícil de mejorar solo con el tratamiento del nervio periférico.
Mecanismo de Acción de las Gotas Oculares de Suero Autólogo
Sección titulada «Mecanismo de Acción de las Gotas Oculares de Suero Autólogo»Anam et al. (2024) reportaron el mecanismo de acción multifacético de las gotas oculares de suero autólogo 3). Además de promover la regeneración nerviosa a través del NGF (factor de crecimiento nervioso), la regulación de la expresión génica mediada por microARN en exosomas, la modulación de la actividad del receptor TRPV1 y la reducción de los niveles de sustancia P contribuyen de manera combinada a la reparación nerviosa. Tras 3.8 meses de tratamiento con gotas oculares de suero autólogo al 20%, la puntuación de fotofobia mejoró de 8.8 a 1.6, y la IVCM mostró un aumento en la densidad y longitud de las fibras nerviosas, junto con una disminución de neuromas y formación de cuentas 3).
7. Investigación más Reciente y Perspectivas Futuras (Informes en Fase de Investigación)
Sección titulada «7. Investigación más Reciente y Perspectivas Futuras (Informes en Fase de Investigación)»Preparados del factor de crecimiento nervioso (NGF)
Sección titulada «Preparados del factor de crecimiento nervioso (NGF)»rhNGF (cenegermin) mostró eficacia para la queratopatía neurotrófica en el ensayo REPARO (Fase I/II) 5). La aplicación tópica promueve la recuperación de la sensibilidad corneal y la reparación epitelial. La aplicación a la CNP aún está en fase de investigación, pero se ha informado que la combinación con DHA (ácido docosahexaenoico) puede promover aún más la regeneración nerviosa 5).
Estandarización de las gotas oftálmicas derivadas de sangre
Sección titulada «Estandarización de las gotas oftálmicas derivadas de sangre»Además de las gotas de suero autólogo, se están desarrollando diversos preparados derivados de sangre, como el lisado de plaquetas de sangre de cordón umbilical y la panfotocoagulación retiniana (plasma rico en plaquetas) 3). Sin embargo, la estandarización de los protocolos de preparación y las concentraciones sigue siendo un desafío, y se necesitan ensayos comparativos a largo plazo a gran escala 3).
IVCM como marcador diagnóstico
Sección titulada «IVCM como marcador diagnóstico»Se están realizando esfuerzos para establecer hallazgos detectados por IVCM, como neuroma, disminución de la densidad nerviosa y aumento de células dendríticas, como marcadores diagnósticos objetivos 1)2). Se espera que los avances en la tecnología de análisis de imágenes mejoren la precisión de la evaluación cuantitativa.
Moduladores de encefalina
Sección titulada «Moduladores de encefalina»Se está estudiando un nuevo enfoque que inhibe la degradación de las encefalinas endógenas (opioides endógenos) para potenciar los efectos analgésicos locales 2). Al mejorar los mecanismos endógenos de alivio del dolor en lugar de estimular directamente los receptores opioides, se considera que el riesgo de dependencia es bajo.
Estimulación nerviosa intranasal
Sección titulada «Estimulación nerviosa intranasal»Se está investigando un método que consiste en insertar un dispositivo de estimulación eléctrica en la cavidad nasal para estimular el nervio trigémino e inducir la secreción lagrimal y efectos analgésicos 1). Como opción de tratamiento no invasivo, se esperan los resultados de futuros ensayos clínicos.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
- Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
- Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
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