眼神经病理性疼痛（角膜神经病理性疼痛）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是眼神经病理性疼痛？
Section titled “1. 什么是眼神经病理性疼痛？”眼神经病理性疼痛（角膜神经病理性疼痛：CNP）是指尽管角膜或眼表缺乏器质性表现，但仍持续存在的慢性疼痛1)。也称为“pain without stain”或“phantom cornea”。通常指对非伤害性刺激产生异常疼痛反应的状态1)。
角膜和结膜的感觉神经是泪腺功能单位的传入通路，参与泪液分泌反射4)。
角膜感觉神经纤维按功能分为三类4)：
- 多觉型伤害感受器：约占全部纤维的70%。对机械、化学和热刺激有反应，约60%含有CGRP（降钙素基因相关肽）
- 机械感受器：约占20%。专门对物理刺激有反应
- 冷感受器：10~15%。对温度变化有反应
CNP根据发病机制大致分为外周性和中枢性1)。外周性由角膜神经直接损伤引起，中枢性由脑干或丘脑水平的神经可塑性变化引起。两者混合存在的情况也很常见。
干眼症主要表现为泪膜不稳定和眼表炎症，荧光素染色或Schirmer试验有客观发现。而眼神经病理性疼痛是一种尽管角膜没有明显器质性病变，但持续存在剧烈疼痛的状态。不过两者可能并存，因此需通过诊断与检查方法一节中介绍的两丙胺卡因试验等进行鉴别。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”CNP的自觉症状多种多样，与普通干眼症在性质上不同1)。
- 灼热感、刺痛：最常见的诉求。持续性，常规滴眼液难以缓解。
- 光痛觉异常（photoallodynia）：通常不会引起疼痛的光刺激诱发眼痛1)。
- 异物感、干燥感：即使泪液量正常也可能出现。
- 面部肌张力障碍、眼睑痉挛：疼痛引起的反射性肌肉紧张。
- 精神合并症：常合并焦虑障碍、抑郁、偏头痛1)。
症状有日内波动，常因风、空调、注视屏幕等环境因素加重。
裂隙灯显微镜检查的特征是角膜无明显上皮损伤（“pain without stain”）。有时可见轻度泪膜不稳定，但与自觉症状的严重程度不相称1)。
活体共聚焦显微镜（IVCM）可检测到以下所见1)2)：
- 神经瘤（neuroma）：受损角膜神经的异常肿大。
- 角膜神经密度降低：角膜上皮下神经丛减少
- 树突状细胞增加：反映慢性神经源性炎症
- 神经纤维迂曲和串珠样改变：神经变性的表现3)
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”CNP的原因大致分为周围神经的直接损伤和慢性炎症导致的继发性神经病变。
- 屈光矫正手术：LASIK、PRK等手术在制作角膜瓣时切断角膜神经，可能成为慢性疼痛的诱因1)。SMILE也无法完全避免神经损伤。
- 干眼症：慢性眼表炎症持续存在，引起角膜神经敏化1)
- 疱疹病毒感染：损伤角膜感觉神经，感染后可能转变为神经病理性疼痛
- 糖尿病：作为代谢性周围神经病变的一部分，也影响角膜神经
- 干燥综合征：容易产生神经病理性过敏状态4)
- 药物性角膜病变：长期使用含BAC（苯扎氯铵）滴眼液引起的神经毒性
与三叉神经痛的鉴别也很重要。三叉神经痛的患病率为每10万人4～5人，多见于老年女性。与CNP不同的是，卡马西平有效。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”
CNP的诊断始于识别“与器质性发现不相称的疼痛”1)。首先通过裂隙灯显微镜检查和泪液检查排除其他眼表疾病，然后进行以下检查。
丙美卡因激发试验
Section titled “丙美卡因激发试验”滴用0.5%丙美卡因后疼痛的变化有助于鉴别外周性和中枢性原因1)。
| 疼痛变化 | 判定 | 意义 |
|---|---|---|
| 完全消失 | 外周性 | 角膜神经异常是主要原因 |
| 无变化 | 中枢性 | 脑干/丘脑敏化是主要原因 |
| 部分减轻 | 混合性 | 两种机制均参与 |
活体共聚焦显微镜（IVCM）
Section titled “活体共聚焦显微镜（IVCM）”这是唯一能在细胞水平观察角膜神经丛的无创检查1)2)。可捕捉神经瘤、神经密度降低、树突状细胞增多、串珠样改变等表现3)。作为客观诊断标志物的应用正在推进。
疼痛评估问卷
Section titled “疼痛评估问卷”还需要与神经营养性角膜病变（neurotrophic keratopathy）进行鉴别。Mackie分类将其分为1期（点状浅层角膜病变）、2期（持续性上皮缺损）、3期（角膜溃疡/穿孔）。神经营养性角膜病变的特点是“无痛”，而CNP的特点是“有痛但无体征”，两者形成对比。
这是一种简单的检查，滴用0.5%丙美卡因（局部麻醉药）后评估疼痛变化。外周性病例在滴药后疼痛消失，中枢性病例则疼痛持续。由于结果不同治疗策略也不同，它为选择标准治疗中所述的分步治疗提供了重要信息。
5. 标准治疗
Section titled “5. 标准治疗”CNP的治疗推荐采用分步方法（治疗阶梯）1)。首先从局部治疗开始，效果不佳时再进展到全身用药、辅助治疗和外科干预。包括精神科在内的多学科协作很重要1)。
局部治疗（第1步）
Section titled “局部治疗（第1步）”- 糖皮质激素滴眼液：抑制神经源性炎症，降低树突状细胞密度2)。仅短期使用。
- 自体血清滴眼液（20%）：含有神经营养因子（如NGF），促进神经再生3)。有报告显示中位治疗时间3.8个月，疼痛评分从9.1改善至3.13)
- 拉科酰胺1%滴眼液：钠通道阻滞剂，抑制冷觉过敏神经的兴奋2)。由Vimpat 10 mg/mL配制的院内制剂，冷藏保存稳定14天2)
- 低剂量纳曲酮（LDN）0.001–0.2%滴眼液：通过Toll样受体（TLR）介导的阿片拮抗作用发挥抗炎和镇痛效果2)
全身用药（第二阶段）
Section titled “全身用药（第二阶段）”局部治疗效果不佳时，特别是对于中枢性CNP，可联合全身用药1)。
| 药物 | 剂量 | 药物分类 |
|---|---|---|
| 加巴喷丁 | 100～900 mg，每日3次 | 抗癫痫药 |
| 普瑞巴林 | 25～200 mg，每日2次 | 抗癫痫药 |
| 去甲替林 | 10～100 mg/日 | 三环类抗抑郁药 |
| 度洛西汀 | 20～60 mg/日 | SNRI |
卡马西平100–400 mg每日两次对三叉神经痛有效，也用于CNP1)。在日本，它被广泛用作三叉神经痛的一线药物。
辅助治疗（第3阶段）
Section titled “辅助治疗（第3阶段）”手术治疗（第4阶段）
Section titled “手术治疗（第4阶段）”- 羊膜移植（AMT）：抑制眼表炎症并具有神经保护作用1)
- 角膜神经移植术：包括直接法（移植对侧眶上神经）和间接法（使用自体神经移植物如腓肠神经）6)。感觉恢复需要6–12个月6)
自体血清眼药水是一种由患者自身血液制备的特殊眼药水，在普通诊所可能难以获得。建议咨询大学医院或角膜专科医疗机构。详情请参阅局部治疗部分。
个体差异很大，不能一概而论。仅通过局部治疗改善的病例可能需要数月，需要全身用药的病例可能需要数年治疗。重要的是逐步调整治疗并观察进展。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”CNP的病理生理涉及外周敏化和中枢敏化两种机制，它们以分层方式相互作用1)。
角膜神经损伤（手术、感染、炎症等）导致神经瘤形成1)2)。在损伤部位，以下离子通道上调：
- Nav1.7：电压门控钠通道。降低异位放电的阈值。
- TRPV1：参与伤害感受的香草酸受体。增强对热刺激和化学刺激的敏感性。
- TRPM8：在冷觉受体中表达的通道。泪液蒸发引起的微小温度变化可诱发疼痛2)。
这些变化导致即使通常不引起疼痛的微弱刺激也能产生异位放电，从而形成异常性疼痛。
神经源性炎症
Section titled “神经源性炎症”受损的感觉神经末梢释放CGRP和P物质（SP）4)。CGRP引起血管扩张，SP增加血管通透性，引发局部神经源性炎症4)。神经切断后，泪腺分泌反应中已报道有去神经过敏现象4)。
来自外周的持续性伤害性输入导致脑干三叉神经核和丘脑的神经元发生可塑性变化1)。NMDA受体的上调是关键的分子基础，导致突触传递效率长期增强。达到这一阶段后，仅靠外周神经治疗难以改善疼痛。
自体血清滴眼液的作用机制
Section titled “自体血清滴眼液的作用机制”Anam等人（2024年）报道了自体血清滴眼液的多方面作用机制3)。除了通过NGF（神经生长因子）促进神经再生外，外泌体中的microRNA介导的基因表达调控、TRPV1受体活性的调节以及P物质水平的降低共同促进神经修复。使用20%自体血清滴眼液治疗3.8个月后，畏光评分从8.8改善至1.6，IVCM显示神经纤维密度和长度增加，神经瘤和串珠样改变减少3)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”神经生长因子（NGF）制剂
Section titled “神经生长因子（NGF）制剂”rhNGF（cenegermin）在REPARO试验（I/II期）中显示出对神经营养性角膜病变的有效性5)。局部滴眼可促进角膜知觉恢复和上皮修复。应用于CNP仍处于研究阶段，但据报道与DHA（二十二碳六烯酸）联用可进一步促进神经再生5)。
血液来源滴眼液的标准化
Section titled “血液来源滴眼液的标准化”除了自体血清滴眼液，脐带血血小板裂解物和全视网膜光凝（富血小板血浆）等多种血液来源制剂正在开发中3)。然而，制备方案和浓度的标准化仍是挑战，需要进行大规模长期比较试验3)。
IVCM作为诊断标志物
Section titled “IVCM作为诊断标志物”将IVCM检测到的神经瘤、神经密度降低和树突状细胞增加等发现确立为客观诊断标志物的尝试正在进行中1)2)。图像分析技术的进步有望提高定量评估的准确性。
脑啡肽调节药物
Section titled “脑啡肽调节药物”一种抑制内源性脑啡肽（内源性阿片类物质）降解以增强局部镇痛效果的新方法正在研究中2)。通过增强内源性镇痛机制而非直接刺激阿片受体，被认为成瘾风险较低。
鼻内神经刺激
Section titled “鼻内神经刺激”一种将电刺激装置插入鼻腔以刺激三叉神经、诱导泪液分泌和镇痛效果的方法正在研究中1)。作为一种非侵入性治疗选择，未来的临床试验结果值得关注。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
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- Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
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- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
- Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.