Dolore neuropatico oculare (dolore neuropatico corneale)
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è il dolore neuropatico oculare?
Sezione intitolata “1. Cos’è il dolore neuropatico oculare?”Il dolore neuropatico oculare (corneal neuropathic pain: CNP) è un dolore cronico persistente nonostante l’assenza di reperti organici a livello corneale o della superficie oculare 1). È anche chiamato «pain without stain» o «phantom cornea». Di solito si riferisce a una condizione in cui si verifica una risposta dolorosa anomala a stimoli non nocivi 1).
I nervi sensoriali della cornea e della congiuntiva costituiscono la via afferente dell’unità funzionale lacrimale e partecipano al riflesso di secrezione lacrimale 4).
Le fibre nervose sensoriali della cornea sono classificate funzionalmente in tre tipi 4):
- Nocicettori polimodali: circa il 70% del totale. Rispondono a stimoli meccanici, chimici e termici; circa il 60% contiene CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina)
- Meccanocettori: circa il 20%. Rispondono specificamente a stimoli fisici
- Recettori del freddo: 10-15%. Rispondono ai cambiamenti di temperatura
Il CNP è suddiviso in periferico e centrale in base al meccanismo patogenetico 1). La forma periferica è dovuta a un danno diretto del nervo corneale, mentre quella centrale è causata da cambiamenti neuroplastici a livello del tronco encefalico o del talamo. Sono frequenti forme miste.
L’occhio secco è caratterizzato principalmente da instabilità del film lacrimale e infiammazione della superficie oculare, con reperti obiettivi alla colorazione con fluoresceina o al test di Schirmer. Il dolore neuropatico oculare, invece, è una condizione in cui persiste un forte dolore nonostante l’assenza di evidenti alterazioni organiche della cornea. Tuttavia, entrambi possono coesistere, quindi si differenziano mediante il test con proparacaina, ecc., come descritto nella sezione Diagnosi e metodi di esame.
2. Principali sintomi e reperti clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e reperti clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”I sintomi soggettivi della CNP sono vari e qualitativamente diversi da quelli dell’occhio secco comune1).
- Sensazione di bruciore e pizzicore : il disturbo più frequente. Persistente, difficile da alleviare con colliri comuni.
- Fotoallodinia : dolore oculare provocato da stimoli luminosi normalmente non dolorosi1).
- Sensazione di corpo estraneo e secchezza : può essere avvertita anche con un volume lacrimale normale.
- Distonia facciale e blefarospasmo : tensione muscolare riflessa associata al dolore.
- Comorbilità psichiatriche : disturbi d’ansia, depressione ed emicrania sono frequentemente associati1).
I sintomi mostrano variazioni diurne e sono spesso aggravati da fattori ambientali come vento, aria condizionata o fissazione dello schermo.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”All’esame con lampada a fessura, l’assenza di evidenti danni epiteliali corneali è caratteristica (“pain without stain”). Può essere presente una lieve instabilità del film lacrimale, ma è sproporzionata rispetto all’intensità dei sintomi soggettivi1).
La microscopia confocale in vivo (IVCM) rivela i seguenti reperti1)2):
- Neuromi : ingrossamento anomalo dei nervi corneali danneggiati.
- Riduzione della densità dei nervi corneali : diminuzione del plesso nervoso sub-basale
- Aumento delle cellule dendritiche : riflette un’infiammazione neurogena cronica
- Tortuosità e perline (beading) delle fibre nervose : segni di degenerazione nervosa3)
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Le cause della CNP si dividono in danno diretto ai nervi periferici e neuropatia secondaria dovuta a infiammazione cronica.
- Chirurgia refrattiva : LASIK, PRK, ecc. Durante la creazione del lembo corneale, i nervi corneali vengono recisi, potendo scatenare dolore cronico1). Anche SMILE non evita completamente il danno nervoso.
- Occhio secco : L’infiammazione cronica della superficie oculare persiste e provoca la sensibilizzazione dei nervi corneali1)
- Infezione da virus herpes : Danneggia i nervi sensitivi corneali e può evolvere in dolore neuropatico post-infettivo
- Diabete mellito : Come neuropatia periferica metabolica, colpisce anche i nervi corneali
- Sindrome di Sjögren : Predispone a uno stato di ipersensibilità neuropatica4)
- Cheratopatia farmaco-indotta : Neurotossicità da uso prolungato di colliri contenenti BAC (cloruro di benzalconio)
È importante anche la diagnosi differenziale con la nevralgia del trigemino. La nevralgia del trigemino ha un’incidenza di 4-5 persone su 100.000, più comune nelle donne anziane. Si differenzia dalla CNP per l’efficacia della carbamazepina.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”
La diagnosi di CNP inizia con il riconoscimento di un «dolore sproporzionato rispetto ai reperti organici» 1). Prima, con l’esame alla lampada a fessura e il test lacrimale si escludono altre malattie della superficie oculare, poi si eseguono i seguenti esami.
Test di provocazione con proparacaina
Sezione intitolata “Test di provocazione con proparacaina”Il cambiamento del dolore dopo instillazione di proparacaina 0,5% differenzia la causa periferica da quella centrale 1).
| Cambiamento del dolore | Giudizio | Significato |
|---|---|---|
| Scomparsa completa | Periferico | Anomalia del nervo corneale come causa principale |
| Nessun cambiamento | Centrale | Sensibilizzazione del tronco encefalico/talamo come causa principale |
| Riduzione parziale | Misto | Coinvolgimento di entrambi i meccanismi |
Microscopia confocale in vivo (IVCM)
Sezione intitolata “Microscopia confocale in vivo (IVCM)”È l’unico esame non invasivo che consente di osservare il plesso nervoso corneale a livello cellulare1)2). Rileva reperti come neuromi, riduzione della densità nervosa, aumento delle cellule dendritiche e aspetto a perline3). Il suo utilizzo come marcatore diagnostico oggettivo è in aumento.
Questionari di valutazione del dolore
Sezione intitolata “Questionari di valutazione del dolore”- OPAS (Ocular Pain Assessment Survey) : quantifica l’intensità, la frequenza e l’impatto del dolore oculare sulla vita quotidiana1)2)
- NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye) : questionario specifico per il dolore neuropatico1)
È necessaria anche la diagnosi differenziale con la cheratopatia neurotrofica. La classificazione di Mackie distingue lo stadio 1 (cheratopatia puntata superficiale), lo stadio 2 (difetto epiteliale persistente) e lo stadio 3 (ulcera corneale, perforazione). La cheratopatia neurotrofica è caratterizzata da “assenza di dolore”, mentre la CNP da “dolore senza reperti”, condizioni opposte.
È un test semplice in cui si instillano gocce di proparacaina allo 0,5% (anestetico locale) e si valuta il cambiamento del dolore. Nel dolore periferico, il dolore scompare dopo l’instillazione; nel dolore centrale, persiste. I risultati influenzano la strategia terapeutica, fornendo informazioni importanti per la scelta del trattamento graduale descritto nella sezione terapia standard.
5. Terapia standard
Sezione intitolata “5. Terapia standard”Per il trattamento della CNP si raccomanda un approccio graduale (scala terapeutica)1). Si inizia con un trattamento locale e, in caso di efficacia insufficiente, si procede con farmaci sistemici, terapie adiuvanti o interventi chirurgici. È importante una collaborazione multidisciplinare che includa la psichiatria1).
Trattamento locale (1° gradino)
Sezione intitolata “Trattamento locale (1° gradino)”- Collirio corticosteroideo : sopprime l’infiammazione neurogena e riduce la densità delle cellule dendritiche2). Solo uso a breve termine.
- Collirio di siero autologo (20%) : contiene fattori neurotrofici (NGF, ecc.) e promuove la rigenerazione nervosa3). Un report mostra un miglioramento del punteggio del dolore da 9,1 a 3,1 dopo una durata mediana del trattamento di 3,8 mesi3).
- Collirio di lacosamide all’1% : bloccante dei canali del sodio che sopprime l’eccitazione dei nervi ipersensibili al freddo2). Preparazione ospedaliera da Vimpat 10 mg/mL, stabile in frigorifero per 14 giorni2).
- Collirio di naltrexone a basso dosaggio (LDN) 0,001–0,2% : esercita effetti antinfiammatori e analgesici tramite antagonismo oppioide mediato da TLR (recettori Toll-simili)2).
Farmaci sistemici (secondo stadio)
Sezione intitolata “Farmaci sistemici (secondo stadio)”Se il trattamento locale è insufficiente, specialmente per la CNP centrale, si associano farmaci sistemici 1).
| Farmaco | Dosaggio | Classe farmacologica |
|---|---|---|
| Gabapentin | 100–900 mg × 3 volte/die | Antiepilettico |
| Pregabalin | 25–200 mg × 2 volte/die | Antiepilettico |
| Nortriptilina | 10–100 mg/die | Antidepressivo triciclico |
| Duloxetina | 20–60 mg/die | SNRI |
La carbamazepina 100–400 mg × 2 volte/die è efficace per la nevralgia del trigemino ed è utilizzata anche per la CNP1). In Giappone è ampiamente usata come farmaco di prima linea per la nevralgia del trigemino.
Terapia adiuvante (3° stadio)
Sezione intitolata “Terapia adiuvante (3° stadio)”- Iniezione di tossina botulinica : utile nei casi con blefarospasmo o distonia facciale1)
- Stimolazione elettrica nervosa transcutanea (TENS) : riportata come metodo non invasivo di sollievo dal dolore oculare7)
- Blocco nervoso : blocco del nervo sopraorbitario e del nervo sopratrocleare, ecc.1)
Trattamento chirurgico (4° stadio)
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico (4° stadio)”- Trapianto di membrana amniotica (AMT) : soppressione dell’infiammazione della superficie oculare ed effetto neuroprotettivo1)
- Neurotizzazione corneale : esistono un metodo diretto (trapianto del nervo sopraorbitario controlaterale) e un metodo indiretto (utilizzo di un innesto nervoso autologo come il nervo surale)6). Il recupero sensoriale richiede 6–12 mesi6)
I colliri con siero autologo sono colliri speciali preparati dal sangue del paziente stesso e può essere difficile gestirli in una clinica generale. È consigliabile consultare un ospedale universitario o una struttura specializzata nella cornea. Per i dettagli, vedere la sezione Trattamento locale.
Varia notevolmente da persona a persona e non si può generalizzare, ma nei casi che migliorano solo con il trattamento locale possono essere necessari alcuni mesi, mentre nei casi che richiedono farmaci sistemici può essere necessario un trattamento di anni. È importante osservare il decorso aggiustando gradualmente la terapia.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza”La fisiopatologia della CNP coinvolge due meccanismi sovrapposti: la sensibilizzazione periferica e la sensibilizzazione centrale 1).
Sensibilizzazione periferica
Sezione intitolata “Sensibilizzazione periferica”Il danno ai nervi corneali (chirurgia, infezione, infiammazione, ecc.) porta alla formazione di neuromi 1)2). Nel sito della lesione, i seguenti canali ionici sono sovraregolati:
- Nav1.7: canale del sodio voltaggio-dipendente. Abbassa la soglia per le scariche ectopiche.
- TRPV1: recettore vanilloide coinvolto nella nocicezione. Aumenta la sensibilità agli stimoli termici e chimici.
- TRPM8: canale espresso nei recettori del freddo. Minimi cambiamenti di temperatura dovuti all’evaporazione lacrimale scatenano dolore 2).
Questi cambiamenti provocano scariche ectopiche anche in risposta a stimoli deboli che normalmente non causano dolore, stabilendo l’allodinia.
Infiammazione neurogena
Sezione intitolata “Infiammazione neurogena”Le terminazioni nervose sensoriali danneggiate rilasciano CGRP e sostanza P (SP) 4). Il CGRP provoca vasodilatazione, la SP aumenta la permeabilità vascolare, inducendo un’infiammazione neurogena locale 4). Dopo la sezione nervosa, è stata riportata ipersensibilità da denervazione nella risposta secretoria lacrimale 4).
Sensibilizzazione centrale
Sezione intitolata “Sensibilizzazione centrale”L’input nocicettivo continuo dalla periferia causa cambiamenti plastici nei neuroni del nucleo trigeminale del tronco encefalico e del talamo 1). La sovraregolazione dei recettori NMDA è il principale meccanismo molecolare, potenziando a lungo termine l’efficienza della trasmissione sinaptica. A questo stadio, il dolore diventa difficile da migliorare con il solo trattamento dei nervi periferici.
Meccanismo d’azione delle gocce di siero autologo
Sezione intitolata “Meccanismo d’azione delle gocce di siero autologo”Anam et al. (2024) hanno riportato i molteplici meccanismi d’azione delle gocce di siero autologo 3). Oltre alla promozione della rigenerazione nervosa tramite NGF (fattore di crescita nervosa), la regolazione dell’espressione genica da parte dei microRNA negli esosomi, la modulazione dell’attività del recettore TRPV1 e la riduzione della concentrazione di sostanza P contribuiscono in modo combinato alla riparazione nervosa. Dopo 3,8 mesi di trattamento con gocce di siero autologo al 20%, il punteggio di allodinia luminosa è migliorato da 8,8 a 1,6, e la IVCM ha mostrato un aumento della densità e della lunghezza delle fibre nervose, nonché una diminuzione di neuromi e perline 3).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Preparati a base di fattore di crescita nervoso (NGF)
Sezione intitolata “Preparati a base di fattore di crescita nervoso (NGF)”Il rhNGF (cenegermin) ha mostrato efficacia nella cheratopatia neurotrofica nello studio REPARO (Fase I/II)5). L’applicazione topica in collirio favorisce il recupero della sensibilità corneale e la riparazione epiteliale. La sua applicazione alla CNP è ancora in fase di ricerca, ma è stato riportato che la combinazione con DHA (acido docosaesaenoico) potrebbe favorire ulteriormente la rigenerazione nervosa5).
Standardizzazione dei colliri derivati dal sangue
Sezione intitolata “Standardizzazione dei colliri derivati dal sangue”Oltre ai colliri di siero autologo, sono in fase di sviluppo varie preparazioni derivate dal sangue, come il lisato piastrinico da sangue cordonale e la fotocoagulazione panretinica (plasma ricco di piastrine)3). Tuttavia, la standardizzazione dei protocolli di preparazione e delle concentrazioni rimane una sfida, e sono necessari studi comparativi su larga scala e a lungo termine3).
Utilizzo dell’IVCM come marker diagnostico
Sezione intitolata “Utilizzo dell’IVCM come marker diagnostico”Sono in corso sforzi per stabilire i reperti rilevati dall’IVCM, come neuromi, ridotta densità nervosa e aumento delle cellule dendritiche, come marker diagnostici oggettivi1)2). I progressi nelle tecniche di analisi delle immagini promettono di migliorare l’accuratezza della valutazione quantitativa.
Farmaci modulatori dell’encefalina
Sezione intitolata “Farmaci modulatori dell’encefalina”È in fase di studio un nuovo approccio che inibisce la degradazione dell’encefalina endogena (oppioide endogeno) per potenziare l’effetto analgesico locale2). Non stimolando direttamente i recettori oppioidi ma potenziando il meccanismo analgesico endogeno, il rischio di dipendenza è considerato basso.
Stimolazione nervosa intranasale
Sezione intitolata “Stimolazione nervosa intranasale”È in fase di studio un metodo che prevede l’inserimento di un dispositivo di stimolazione elettrica nella cavità nasale per stimolare il nervo trigemino e indurre la secrezione lacrimale e un effetto analgesico1). Come opzione terapeutica non invasiva, i risultati dei futuri studi clinici sono attesi con interesse.
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
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