Neuropathischer Augenschmerz (kornealer neuropathischer Schmerz)

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

1. Was ist okulärer neuropathischer Schmerz?

Okulärer neuropathischer Schmerz (corneal neuropathic pain: CNP) ist ein chronischer Schmerz, der trotz fehlender organischer Befunde an Hornhaut oder Augenoberfläche anhält ¹⁾. Auch als „pain without stain“ oder „Phantomkornea“ bezeichnet. Es handelt sich um einen Zustand, bei dem auf nicht-schädigende Reize eine abnormale Schmerzantwort erfolgt ¹⁾.

Die sensorischen Nerven von Hornhaut und Bindehaut bilden den afferenten Schenkel der funktionellen Träneneinheit und sind am Tränensekretionsreflex beteiligt ⁴⁾.

Die sensorischen Nervenfasern der Hornhaut werden funktionell in drei Typen eingeteilt ⁴⁾:

Polymodale Nozizeptoren: etwa 70 % der Gesamtzahl. Reagieren auf mechanische, chemische und thermische Reize; etwa 60 % enthalten CGRP (Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid)
Mechanorezeptoren: etwa 20 %. Reagieren spezifisch auf physikalische Reize
Kälterezeptoren: 10–15 %. Reagieren auf Temperaturänderungen

CNP wird nach dem Entstehungsmechanismus in periphere und zentrale Formen unterteilt ¹⁾. Die periphere Form beruht auf einer direkten Schädigung des Hornhautnervs, die zentrale auf neuroplastischen Veränderungen auf Höhe des Hirnstamms oder Thalamus. Mischformen sind häufig.

Q Was ist der Unterschied zwischen trockenem Auge und okulärem neuropathischem Schmerz?

Das trockene Auge ist hauptsächlich durch eine Instabilität des Tränenfilms und eine Entzündung der Augenoberfläche gekennzeichnet, mit objektiven Befunden in der Fluorescein-Färbung oder im Schirmer-Test. Der okuläre neuropathische Schmerz hingegen ist ein Zustand, bei dem trotz fehlender auffälliger organischer Befunde an der Hornhaut starke Schmerzen anhalten. Beide können jedoch koexistieren, daher wird mittels des Proparacain-Tests usw., wie im Abschnitt Diagnose und Untersuchungsmethoden beschrieben, differenziert.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Die subjektiven Symptome der CNP sind vielfältig und unterscheiden sich qualitativ von denen des gewöhnlichen trockenen Auges¹⁾.

Brennen und Stechen : häufigste Beschwerde. Anhaltend, durch normale Augentropfen schwer zu lindern.
Photoallodynie : Augenschmerz, ausgelöst durch normalerweise nicht schmerzhafte Lichtreize¹⁾.
Fremdkörpergefühl und Trockenheit : kann auch bei normalem Tränenvolumen auftreten.
Gesichtsdystonie und Blepharospasmus : reflektorische Muskelanspannung als Begleiterscheinung des Schmerzes.
Psychische Komorbiditäten : Angststörungen, Depressionen und Migräne treten häufig gemeinsam auf¹⁾.

Die Symptome zeigen Tagesschwankungen und werden oft durch Umweltfaktoren wie Wind, Klimaanlage oder Bildschirmarbeit verstärkt.

Klinische Befunde

Charakteristisch ist das Fehlen auffälliger Epithelschäden der Hornhaut in der Spaltlampenuntersuchung (“pain without stain”). Eine leichte Tränenfilm-Instabilität kann vorhanden sein, ist jedoch im Verhältnis zur Stärke der subjektiven Symptome unverhältnismäßig¹⁾.

Die In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) zeigt folgende Befunde¹⁾²⁾:

Neurome : abnorme Vergrößerung geschädigter Hornhautnerven.
Verminderung der Hornhautnervendichte : Abnahme des subbasalen Nervenplexus
Zunahme dendritischer Zellen : Spiegel einer chronischen neurogenen Entzündung
Schlängelung und Perlschnurartige Auftreibung (beading) der Nervenfasern : Zeichen der Nervendegeneration³⁾

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen der CNP werden in direkte Schädigung peripherer Nerven und sekundäre Neuropathie durch chronische Entzündung unterteilt.

Refraktive Chirurgie : Bei LASIK, PRK usw. werden bei der Erstellung des Hornhautlappens die Hornhautnerven durchtrennt, was zu chronischen Schmerzen führen kann¹⁾. Auch SMILE kann Nervenschäden nicht vollständig vermeiden.
Trockenes Auge : Chronische Entzündung der Augenoberfläche hält an und führt zur Sensibilisierung der Hornhautnerven¹⁾
Herpesvirus-Infektion : Schädigt die sensorischen Hornhautnerven und kann nach der Infektion in neuropathische Schmerzen übergehen
Diabetes mellitus : Als metabolische periphere Neuropathie betrifft es auch die Hornhautnerven
Sjögren-Syndrom : Neigt zu einem neuropathischen Überempfindlichkeitszustand⁴⁾
Medikamenteninduzierte Hornhautschädigung : Neurotoxizität durch langfristige Anwendung von Augentropfen, die BAC (Benzalkoniumchlorid) enthalten

Die Abgrenzung zur Trigeminusneuralgie ist ebenfalls wichtig. Die Trigeminusneuralgie hat eine Inzidenz von 4–5 pro 100.000 Personen, häufiger bei älteren Frauen. Sie unterscheidet sich von der CNP durch die Wirksamkeit von Carbamazepin.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Bild von okulären neuropathischen Schmerzen

Ansa Anam, Chang Liu, Louis Tong, Yu-Chi Liu Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain 2024 Jun 17 J Ocul Pharmacol Ther. 2024 Jun 17; 40(5):281-292 Figure 1. PMCID: PMC11296151. License: CC BY.

A zeigt eine verminderte Dichte des subbasalen Nervenplexus, B ein spindelförmig aufgetriebenes Mikroneurom, C eine terminale Anschwellung. IVCM zeigt abnorme Morphologien von Nervenfasern nebeneinander.

Die Diagnose von CNP beginnt mit der Erkenntnis eines „Schmerzes, der in keinem Verhältnis zu organischen Befunden steht“ ¹⁾. Zunächst werden mit Spaltlampenmikroskopie und Tränentest andere Augenerkrankungen ausgeschlossen, dann werden folgende Untersuchungen durchgeführt.

Proparacain-Provokationstest

Die Schmerzveränderung nach Einträufeln von 0,5% Proparacain unterscheidet zwischen peripherer und zentraler Ursache ¹⁾.

Schmerzveränderung	Beurteilung	Bedeutung
Vollständiges Verschwinden	Peripher	Hornhautnerven-Anomalie als Hauptursache
Keine Veränderung	Zentral	Sensibilisierung von Hirnstamm/Thalamus als Hauptursache
Teilweise Linderung	Gemischt	Beteiligung beider Mechanismen

In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM)

Dies ist die einzige nicht-invasive Untersuchung, die eine Beobachtung des Hornhautnervengeflechts auf zellulärer Ebene ermöglicht¹⁾²⁾. Sie erfasst Befunde wie Neurome, verminderte Nervendichte, vermehrte dendritische Zellen und Perlschnurartige Veränderungen³⁾. Ihre Nutzung als objektiver diagnostischer Marker nimmt zu.

Schmerzbewertungsfragebögen

OPAS (Ocular Pain Assessment Survey) : quantifiziert Intensität, Häufigkeit und Auswirkungen von Augenschmerzen auf das tägliche Leben¹⁾²⁾
NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye) : spezifischer Fragebogen für neuropathische Schmerzen¹⁾

Eine Abgrenzung zur neurotrophen Keratopathie ist ebenfalls erforderlich. Die Mackie-Klassifikation unterscheidet Stadium 1 (punktförmige oberflächliche Keratopathie), Stadium 2 (persistierender Epitheldefekt) und Stadium 3 (Hornhautulkus, Perforation). Die neurotrophe Keratopathie ist durch „keine Schmerzen“ gekennzeichnet, während die CNP durch „Schmerzen ohne Befund“ gekennzeichnet ist – gegensätzliche Zustände.

Q Was ist der Proparacain-Provokationstest?

Dies ist ein einfacher Test, bei dem 0,5% Proparacain (Lokalanästhetikum) eingeträufelt und die Schmerzveränderung beurteilt wird. Bei peripheren Schmerzen verschwindet der Schmerz nach der Einträufelung; bei zentralen Schmerzen bleibt er bestehen. Die Ergebnisse beeinflussen die Behandlungsstrategie und liefern wichtige Informationen für die Auswahl der abgestuften Therapie, die im Abschnitt Standardtherapie beschrieben ist.

5. Standardtherapie

Für die Behandlung der CNP wird ein abgestufter Ansatz (Behandlungsleiter) empfohlen¹⁾. Begonnen wird mit einer lokalen Behandlung, bei unzureichender Wirkung wird auf systemische Medikamente, adjuvante Therapien oder chirurgische Eingriffe übergegangen. Eine multidisziplinäre Zusammenarbeit einschließlich Psychiatrie ist wichtig¹⁾.

Lokale Behandlung (1. Stufe)

Kortikosteroid-Augentropfen : unterdrücken neurogene Entzündung und reduzieren die Dichte dendritischer Zellen²⁾. Nur kurzfristige Anwendung.
Autologe Serum-Augentropfen (20%) : enthalten neurotrophe Faktoren (NGF usw.) und fördern die Nervenregeneration³⁾. Ein Bericht zeigt eine Verbesserung des Schmerzscores von 9,1 auf 3,1 nach einer medianen Behandlungsdauer von 3,8 Monaten³⁾.
Lacosamid 1% Augentropfen : Natriumkanalblocker, der die Erregung kälteüberempfindlicher Nerven unterdrückt²⁾. Aus Vimpat 10 mg/mL hergestellte Krankenhauszubereitung, im Kühlschrank 14 Tage stabil²⁾.
Niedrig dosierte Naltrexon (LDN) 0,001–0,2% Augentropfen : entfalten entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung durch Opioid-Antagonismus über TLR (Toll-like-Rezeptoren)²⁾.

Systemische Medikamente (zweite Stufe)

Bei unzureichender lokaler Behandlung, insbesondere bei zentraler CNP, werden systemische Medikamente hinzugefügt ¹⁾.

Medikament	Dosierung	Wirkstoffklasse
Gabapentin	100–900 mg × 3-mal/Tag	Antiepileptikum
Pregabalin	25–200 mg × 2-mal/Tag	Antiepileptikum
Nortriptylin	10–100 mg/Tag	Trizyklisches Antidepressivum
Duloxetin	20–60 mg/Tag	SNRI

Carbamazepin 100–400 mg × 2-mal täglich ist wirksam bei Trigeminusneuralgie und wird auch bei CNP eingesetzt¹⁾. In Japan wird es häufig als Mittel der ersten Wahl bei Trigeminusneuralgie verwendet.

Zusatztherapie (3. Stufe)

Botulinumtoxin-Injektion : Nützlich bei Fällen mit Blepharospasmus oder Gesichtsdystonie¹⁾
Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) : Wird als nicht-invasive Methode zur Schmerzlinderung bei Augenschmerzen beschrieben⁷⁾
Nervenblockade : Blockade des N. supraorbitalis und N. supratrochlearis usw.¹⁾

Chirurgische Behandlung (4. Stufe)

Amnionmembrantransplantation (AMT) : Unterdrückung der Entzündung der Augenoberfläche und neuroprotektive Wirkung¹⁾
Korneale Neurotisation : Es gibt eine direkte Methode (Transplantation des kontralateralen N. supraorbitalis) und eine indirekte Methode (Verwendung eines autologen Nerventransplantats wie des N. suralis)⁶⁾. Die sensorische Erholung dauert 6–12 Monate⁶⁾

Q In welcher Art von medizinischer Einrichtung kann man autologe Serum-Augentropfen erhalten?

Autologe Serum-Augentropfen sind spezielle Augentropfen, die aus dem eigenen Blut des Patienten hergestellt werden, und in allgemeinen Kliniken kann die Handhabung schwierig sein. Es ist ratsam, ein Universitätsklinikum oder eine auf die Hornhaut spezialisierte Einrichtung zu konsultieren. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt Lokale Behandlung.

Q Wie lange dauert die Behandlung von okulären neuropathischen Schmerzen?

Dies ist von Person zu Person sehr unterschiedlich und kann nicht pauschal gesagt werden, aber in Fällen, die sich allein durch lokale Behandlung bessern, kann es einige Monate dauern, und in Fällen, die systemische Medikamente erfordern, kann eine Behandlung über Jahre erforderlich sein. Es ist wichtig, den Verlauf zu beobachten und die Behandlung schrittweise anzupassen.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

Die Pathophysiologie der CNP umfasst zwei überlagernde Mechanismen: periphere Sensibilisierung und zentrale Sensibilisierung ¹⁾.

Periphere Sensibilisierung

Schädigung der Hornhautnerven (durch Operation, Infektion, Entzündung usw.) führt zur Bildung von Neuromen ¹⁾²⁾. An der Schädigungsstelle werden folgende Ionenkanäle hochreguliert:

Nav1.7: Spannungsabhängiger Natriumkanal. Senkt die Schwelle für ektopische Entladungen.
TRPV1: Vanilloid-Rezeptor, der an der Nozizeption beteiligt ist. Erhöht die Empfindlichkeit gegenüber thermischen und chemischen Reizen.
TRPM8: Kanal, der in Kälterezeptoren exprimiert wird. Minimale Temperaturänderungen durch Tränenverdunstung lösen Schmerzen aus ²⁾.

Diese Veränderungen führen zu ektopischen Entladungen selbst bei schwachen Reizen, die normalerweise keine Schmerzen verursachen, und etablieren eine Allodynie.

Neurogene Entzündung

Aus geschädigten sensorischen Nervenendigungen werden CGRP und Substanz P (SP) freigesetzt ⁴⁾. CGRP verursacht Vasodilatation, SP erhöht die Gefäßpermeabilität und löst eine lokale neurogene Entzündung aus ⁴⁾. Nach Nervendurchtrennung wurde eine Denervierungsüberempfindlichkeit der Tränendrüsensekretion berichtet ⁴⁾.

Zentrale Sensibilisierung

Dauerhafter nozizeptiver Input aus der Peripherie führt zu plastischen Veränderungen in Neuronen des trigeminalen Hirnstammkerns und des Thalamus ¹⁾. Die Hochregulierung von NMDA-Rezeptoren ist die wichtigste molekulare Grundlage, die die synaptische Übertragungseffizienz langfristig verstärkt. In diesem Stadium wird der Schmerz durch alleinige Behandlung der peripheren Nerven nur schwer gebessert.

Wirkmechanismus von autologen Serum-Augentropfen

Anam et al. (2024) berichteten über die vielschichtigen Wirkmechanismen von autologen Serum-Augentropfen ³⁾. Neben der Förderung der Nervenregeneration über NGF (Nervenwachstumsfaktor) tragen die Genexpressionsregulation durch microRNA in Exosomen, die Modulation der TRPV1-Rezeptoraktivität und die Reduktion der Substanz-P-Konzentration kombiniert zur Nervenreparatur bei. Nach 3,8-monatiger Behandlung mit 20% autologen Serum-Augentropfen verbesserte sich der Lichtallodynie-Score von 8,8 auf 1,6, und die IVCM zeigte eine Zunahme der Nervenfaserdichte und -länge sowie eine Abnahme von Neuromen und Beading ³⁾.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Nervenwachstumsfaktor (NGF)-Präparate

rhNGF (Cenegermin) zeigte in der REPARO-Studie (Phase I/II) Wirksamkeit bei neurotropher Keratopathie⁵⁾. Die lokale Augentropfenanwendung fördert die Wiederherstellung der Hornhautsensibilität und die Epithelreparatur. Die Anwendung bei CNP befindet sich noch in der Forschungsphase, aber es wurde berichtet, dass die Kombination mit DHA (Docosahexaensäure) die Nervenregeneration weiter fördern könnte⁵⁾.

Standardisierung von blutbasierten Augentropfen

Neben autologen Serum-Augentropfen werden verschiedene blutbasierte Präparate wie Nabelschnurblut-Thrombozytenlysat und panretinale Photokoagulation (plättchenreiches Plasma) entwickelt³⁾. Die Standardisierung der Herstellungsprotokolle und Konzentrationen bleibt jedoch eine Herausforderung, und groß angelegte Langzeitvergleichsstudien sind erforderlich³⁾.

IVCM als diagnostischer Marker

Es laufen Bemühungen, die mittels IVCM nachgewiesenen Befunde wie Neurome, verminderte Nervendichte und vermehrte dendritische Zellen als objektive diagnostische Marker zu etablieren¹⁾²⁾. Fortschritte in der Bildanalyse-Technologie versprechen eine verbesserte Genauigkeit der quantitativen Bewertung.

Enkephalin-modulierende Medikamente

Ein neuer Ansatz wird untersucht, bei dem der Abbau von endogenem Enkephalin (endogenes Opioid) gehemmt wird, um die lokale schmerzlindernde Wirkung zu verstärken²⁾. Da nicht direkt Opioidrezeptoren stimuliert werden, sondern der endogene Schmerzmechanismus verstärkt wird, wird das Abhängigkeitsrisiko als gering eingeschätzt.

Intranasale Nervenstimulation

Eine Methode, bei der ein elektrisches Stimulationsgerät in die Nasenhöhle eingeführt wird, um den Trigeminusnerv zu stimulieren und Tränensekretion sowie schmerzlindernde Wirkung zu induzieren, wird untersucht¹⁾. Als nicht-invasive Behandlungsoption werden die Ergebnisse zukünftiger klinischer Studien mit Spannung erwartet.

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