Нейропатическая боль глаза (нейропатическая боль роговицы)
Ключевые моменты с первого взгляда
Заголовок раздела «Ключевые моменты с первого взгляда»1. Что такое окулярная нейропатическая боль?
Заголовок раздела «1. Что такое окулярная нейропатическая боль?»Окулярная нейропатическая боль (corneal neuropathic pain: CNP) — это хроническая боль, сохраняющаяся, несмотря на отсутствие органических изменений роговицы или поверхности глаза 1). Также называется «pain without stain» или «фантомная роговица». Обычно это состояние, при котором возникает аномальный болевой ответ на неболевые стимулы 1).
Чувствительные нервы роговицы и конъюнктивы являются афферентным путем функциональной слезной единицы и участвуют в рефлексе слезоотделения 4).
Чувствительные нервные волокна роговицы функционально делятся на три типа 4):
- Полимодальные ноцицепторы: составляют около 70% от общего числа. Реагируют на механические, химические и термические стимулы; около 60% содержат CGRP (кальцитонин-ген-связанный пептид)
- Механорецепторы: около 20%. Специфически реагируют на физические стимулы
- Холодовые рецепторы: 10–15%. Реагируют на изменения температуры
CNP подразделяется на периферическую и центральную по механизму возникновения 1). Периферическая форма обусловлена прямым повреждением роговичного нерва, центральная — нейропластическими изменениями на уровне ствола мозга или таламуса. Часто встречаются смешанные формы.
Синдром сухого глаза в основном характеризуется нестабильностью слезной пленки и воспалением поверхности глаза, с объективными признаками при флуоресцеиновом окрашивании или тесте Ширмера. С другой стороны, окулярная нейропатическая боль — это состояние, при котором сильная боль сохраняется, несмотря на отсутствие заметных органических изменений роговицы. Однако оба состояния могут сосуществовать, поэтому их дифференцируют с помощью теста с пропаракаином и др., как описано в разделе Диагностика и методы обследования.
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»Субъективные симптомы CNP разнообразны и качественно отличаются от обычного синдрома сухого глаза1).
- Жжение и покалывание : наиболее частая жалоба. Постоянные, трудно поддаются облегчению обычными глазными каплями.
- Фотоаллодиния : боль в глазу, вызванная обычно безболезненным световым раздражителем1).
- Ощущение инородного тела и сухость : может возникать даже при нормальном объеме слезы.
- Лицевая дистония и блефароспазм : рефлекторное мышечное напряжение, связанное с болью.
- Психические коморбидности : тревожные расстройства, депрессия и мигрень часто сочетаются1).
Симптомы имеют суточные колебания и часто усиливаются под воздействием таких факторов окружающей среды, как ветер, кондиционер или работа за экраном.
Клинические признаки
Заголовок раздела «Клинические признаки»Характерно отсутствие заметных повреждений эпителия роговицы при осмотре с помощью щелевой лампы (“pain without stain”). Может наблюдаться легкая нестабильность слезной пленки, но она несоразмерна интенсивности субъективных симптомов1).
При конфокальной микроскопии in vivo (IVCM) выявляются следующие признаки1)2):
- Невромы : аномальное увеличение поврежденных роговичных нервов.
- Снижение плотности роговичных нервов : уменьшение суббазального нервного сплетения
- Увеличение дендритных клеток : отражает хроническое нейрогенное воспаление
- Извитость и четкообразность (beading) нервных волокон : признаки нейродегенерации3)
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Причины CNP делятся на прямое повреждение периферических нервов и вторичную нейропатию вследствие хронического воспаления.
- Рефракционная хирургия : LASIK, PRK и др. При создании роговичного лоскута происходит пересечение роговичных нервов, что может стать причиной хронической боли1). SMILE также не позволяет полностью избежать повреждения нервов.
- Синдром сухого глаза : Хроническое воспаление поверхности глаза сохраняется и вызывает сенситизацию роговичных нервов1)
- Герпетическая инфекция : Повреждает чувствительные нервы роговицы и может перейти в нейропатическую боль после инфекции
- Сахарный диабет : Как метаболическая периферическая нейропатия также поражает роговичные нервы
- Синдром Шегрена : Предрасполагает к нейропатическому состоянию гиперчувствительности4)
- Лекарственное поражение роговицы : Нейротоксичность при длительном применении глазных капель, содержащих BAC (бензалкония хлорид)
Также важна дифференциальная диагностика с невралгией тройничного нерва. Невралгия тройничного нерва встречается с частотой 4–5 на 100 000 человек, чаще у пожилых женщин. Отличие от CNP заключается в эффективности карбамазепина.
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»
Диагностика CNP начинается с распознавания «боли, несоразмерной органическим находкам» 1). Сначала с помощью щелевой лампы и слезного теста исключают другие заболевания глазной поверхности, затем проводят следующие исследования.
Провокационный тест с пропаракаином
Заголовок раздела «Провокационный тест с пропаракаином»Изменение боли после инстилляции 0,5% пропаракаина позволяет дифференцировать периферическую и центральную причины 1).
| Изменение боли | Заключение | Значение |
|---|---|---|
| Полное исчезновение | Периферическое | Аномалия роговичного нерва как основная причина |
| Без изменений | Центральное | Сенситизация ствола мозга/таламуса как основная причина |
| Частичное уменьшение | Смешанное | Участие обоих механизмов |
Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM)
Заголовок раздела «Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM)»Это единственное неинвазивное исследование, позволяющее наблюдать роговичное нервное сплетение на клеточном уровне1)2). Оно выявляет такие признаки, как невромы, снижение плотности нервов, увеличение дендритных клеток и четкообразные изменения3). Его использование в качестве объективного диагностического маркера расширяется.
Опросники для оценки боли
Заголовок раздела «Опросники для оценки боли»- OPAS (Ocular Pain Assessment Survey) : количественно оценивает интенсивность, частоту и влияние глазной боли на повседневную жизнь1)2)
- NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye) : опросник, специфичный для невропатической боли1)
Также необходима дифференциальная диагностика с нейротрофической кератопатией. Классификация Маки включает стадию 1 (точечная поверхностная кератопатия), стадию 2 (персистирующий дефект эпителия) и стадию 3 (язва роговицы, перфорация). Нейротрофическая кератопатия характеризуется «отсутствием боли», тогда как CNP — «болью без находок», что является противоположными состояниями.
Это простой тест, при котором закапывают 0,5% пропаракаин (местный анестетик) и оценивают изменение боли. При периферической боли боль исчезает после закапывания; при центральной боли она сохраняется. Результаты влияют на стратегию лечения, предоставляя важную информацию для выбора ступенчатой терапии, описанной в разделе стандартное лечение.
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Для лечения CNP рекомендуется ступенчатый подход (терапевтическая лестница)1). Сначала начинают с местного лечения, а при недостаточной эффективности переходят к системным препаратам, вспомогательной терапии или хирургическим вмешательствам. Важно мультидисциплинарное сотрудничество, включая психиатрию1).
Местное лечение (1-я ступень)
Заголовок раздела «Местное лечение (1-я ступень)»- Глазные капли с кортикостероидами : подавляют нейрогенное воспаление и снижают плотность дендритных клеток2). Только краткосрочное применение.
- Глазные капли с аутологичной сывороткой (20%) : содержат нейротрофические факторы (NGF и др.) и способствуют регенерации нервов3). Сообщается об улучшении показателя боли с 9,1 до 3,1 после медианной продолжительности лечения 3,8 месяца3).
- Глазные капли с лакосамидом 1% : блокатор натриевых каналов, подавляющий возбуждение нервов, гиперчувствительных к холоду2). Внутрибольничный препарат, приготовленный из Vimpat 10 мг/мл, стабилен в холодильнике 14 дней2).
- Глазные капли с низкими дозами налтрексона (LDN) 0,001–0,2% : оказывают противовоспалительное и обезболивающее действие за счет опиоидного антагонизма через TLR (Toll-подобные рецепторы)2).
Системные препараты (второй этап)
Заголовок раздела «Системные препараты (второй этап)»При недостаточной эффективности местного лечения, особенно при центральной ЦНП, добавляют системные препараты 1).
| Препарат | Дозировка | Фармакологическая группа |
|---|---|---|
| Габапентин | 100–900 мг × 3 раза/сут | Противоэпилептическое средство |
| Прегабалин | 25–200 мг × 2 раза/сут | Противоэпилептическое средство |
| Нортриптилин | 10–100 мг/сут | Трициклический антидепрессант |
| Дулоксетин | 20–60 мг/сут | СИОЗСН |
Карбамазепин 100–400 мг × 2 раза/сут эффективен при невралгии тройничного нерва и также применяется при CNP1). В Японии он широко используется в качестве препарата первой линии при невралгии тройничного нерва.
Вспомогательная терапия (3-й этап)
Заголовок раздела «Вспомогательная терапия (3-й этап)»- Инъекция ботулинического токсина : полезна в случаях с блефароспазмом или лицевой дистонией1)
- Чрескожная электрическая стимуляция нервов (TENS) : описана как неинвазивный метод облегчения глазной боли7)
- Нервная блокада : блокада надглазничного и надблокового нервов и др.1)
Хирургическое лечение (4-й этап)
Заголовок раздела «Хирургическое лечение (4-й этап)»- Трансплантация амниотической мембраны (AMT) : подавление воспаления глазной поверхности и нейропротекторное действие1)
- Нейротизация роговицы : существует прямой метод (трансплантация контралатерального надглазничного нерва) и непрямой метод (с использованием аутологичного нервного трансплантата, например, икроножного нерва)6). Восстановление чувствительности занимает 6–12 месяцев6)
Аутологичные сывороточные глазные капли — это специальные капли, приготовленные из собственной крови пациента, и в обычных клиниках их применение может быть затруднено. Рекомендуется обратиться в университетскую больницу или специализированное учреждение по заболеваниям роговицы. Подробнее см. раздел Местное лечение.
Это сильно варьируется от человека к человеку, и нельзя сказать однозначно, но в случаях, улучшающихся только при местном лечении, может потребоваться несколько месяцев, а в случаях, требующих системных препаратов, лечение может занять годы. Важно наблюдать за течением, поэтапно корректируя терапию.
6. Патофизиология и подробные механизмы развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и подробные механизмы развития»Патогенез CNP включает два взаимодополняющих механизма: периферическую сенситизацию и центральную сенситизацию 1).
Периферическая сенситизация
Заголовок раздела «Периферическая сенситизация»Повреждение роговичных нервов (хирургия, инфекция, воспаление и т.д.) приводит к образованию невром 1)2). В месте повреждения наблюдается повышение регуляции следующих ионных каналов:
- Nav1.7: потенциал-зависимый натриевый канал. Снижает порог эктопической импульсации.
- TRPV1: ваниллоидный рецептор, участвующий в ноцицепции. Повышает чувствительность к тепловым и химическим стимулам.
- TRPM8: канал, экспрессируемый в холодовых рецепторах. Минимальные изменения температуры из-за испарения слез вызывают боль 2).
Эти изменения вызывают эктопическую импульсацию даже при слабых стимулах, которые обычно не вызывают боль, что приводит к аллодинии.
Нейрогенное воспаление
Заголовок раздела «Нейрогенное воспаление»Из поврежденных сенсорных нервных окончаний высвобождаются CGRP и субстанция P (SP) 4). CGRP вызывает вазодилатацию, а SP повышает сосудистую проницаемость, что приводит к локальному нейрогенному воспалению 4). После перерезки нерва сообщается о денервационной гиперчувствительности секреции слезной железы 4).
Центральная сенситизация
Заголовок раздела «Центральная сенситизация»Постоянный ноцицептивный вход с периферии вызывает пластические изменения в нейронах тройничного ядра ствола мозга и таламуса 1). Повышение регуляции NMDA-рецепторов является основной молекулярной основой, долговременно усиливающей эффективность синаптической передачи. На этой стадии боль становится трудно поддающейся лечению только периферических нервов.
Механизм действия аутологичных сывороточных капель
Заголовок раздела «Механизм действия аутологичных сывороточных капель»Anam и соавт. (2024) сообщили о многосторонних механизмах действия аутологичных сывороточных капель 3). Помимо стимуляции регенерации нервов через NGF (фактор роста нервов), регуляция экспрессии генов микроРНК в экзосомах, модуляция активности рецептора TRPV1 и снижение концентрации субстанции P в совокупности способствуют восстановлению нервов. После 3,8 месяцев лечения 20% аутологичными сывороточными каплями показатель световой аллодинии снизился с 8,8 до 1,6, а при КМРГ наблюдалось увеличение плотности и длины нервных волокон, а также уменьшение невром и «бисера» 3).
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Заголовок раздела «7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)»Препараты фактора роста нервов (NGF)
Заголовок раздела «Препараты фактора роста нервов (NGF)»rhNGF (ценегермин) показал эффективность при нейротрофической кератопатии в исследовании REPARO (фаза I/II)5). Местное применение в виде глазных капель способствует восстановлению чувствительности роговицы и репарации эпителия. Его применение при CNP все еще находится на стадии исследований, но сообщается, что комбинация с DHA (докозагексаеновой кислотой) может дополнительно стимулировать регенерацию нервов5).
Стандартизация глазных капель на основе крови
Заголовок раздела «Стандартизация глазных капель на основе крови»Помимо аутологичных сывороточных глазных капель, разрабатываются различные препараты на основе крови, такие как лизат тромбоцитов пуповинной крови и панретинальная фотокоагуляция (обогащенная тромбоцитами плазма)3). Однако стандартизация протоколов приготовления и концентраций остается проблемой, и требуются крупномасштабные долгосрочные сравнительные исследования3).
Использование IVCM в качестве диагностического маркера
Заголовок раздела «Использование IVCM в качестве диагностического маркера»Ведутся работы по установлению результатов, выявляемых с помощью IVCM, таких как невромы, снижение плотности нервов и увеличение дендритных клеток, в качестве объективных диагностических маркеров1)2). Прогресс в технологиях анализа изображений обещает повысить точность количественной оценки.
Препараты, модулирующие энкефалин
Заголовок раздела «Препараты, модулирующие энкефалин»Изучается новый подход, заключающийся в ингибировании распада эндогенного энкефалина (эндогенного опиоида) для усиления местного обезболивающего эффекта2). Поскольку стимулируются не опиоидные рецепторы напрямую, а усиливается эндогенный механизм обезболивания, риск зависимости считается низким.
Интраназальная стимуляция нервов
Заголовок раздела «Интраназальная стимуляция нервов»Изучается метод введения электрического стимулятора в полость носа для стимуляции тройничного нерва и индукции слезоотделения и обезболивающего эффекта1). Как неинвазивный вариант лечения, результаты будущих клинических испытаний вызывают интерес.
8. Список литературы
Заголовок раздела «8. Список литературы»- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
- Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
- Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
- Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
- Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
- Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.