Douleur neuropathique oculaire (douleur cornéenne neuropathique)
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Qu’est-ce que la douleur neuropathique oculaire ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que la douleur neuropathique oculaire ? »La douleur neuropathique oculaire (corneal neuropathic pain : CNP) est une douleur chronique persistante malgré l’absence de signes organiques cornéens ou de la surface oculaire 1). Également appelée « pain without stain » ou « phantom cornea ». Elle désigne généralement une réponse douloureuse anormale à des stimuli non nocifs 1).
Les nerfs sensoriels de la cornée et de la conjonctive constituent la voie afférente de l’unité fonctionnelle lacrymale et participent au réflexe de sécrétion lacrymale 4).
Les fibres nerveuses sensorielles de la cornée sont classées fonctionnellement en trois types 4) :
- Nocicepteurs polymodaux : environ 70 % du total. Répondent aux stimuli mécaniques, chimiques et thermiques ; environ 60 % contiennent du CGRP (peptide lié au gène de la calcitonine)
- Mécanorécepteurs : environ 20 %. Répondent spécifiquement aux stimuli physiques
- Récepteurs au froid : 10 à 15 %. Répondent aux changements de température
La CNP est divisée en formes périphérique et centrale selon le mécanisme pathogène 1). La forme périphérique résulte d’une lésion directe du nerf cornéen, tandis que la forme centrale est due à des changements neuroplastiques au niveau du tronc cérébral ou du thalamus. Les deux formes coexistent souvent.
La sécheresse oculaire est principalement due à une instabilité du film lacrymal et à une inflammation de la surface oculaire, avec des signes objectifs à la coloration à la fluorescéine ou au test de Schirmer. En revanche, la douleur neuropathique oculaire est un état où une douleur intense persiste malgré l’absence de lésions organiques notables de la cornée. Cependant, les deux peuvent coexister, donc on les différencie par le test à la proparacaïne décrit dans la section Diagnostic et méthodes d’examen.
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »Les symptômes subjectifs de la CNP sont variés et qualitativement différents de ceux de la sécheresse oculaire ordinaire1).
- Sensation de brûlure et picotement : plainte la plus fréquente. Persistante, difficile à soulager avec des collyres ordinaires.
- Photoallodynie : douleur oculaire déclenchée par une stimulation lumineuse normalement non douloureuse1).
- Sensation de corps étranger et sécheresse : peut être ressentie même avec un volume lacrymal normal.
- Dystonie faciale et blépharospasme : tension musculaire réflexe associée à la douleur.
- Comorbidités psychiatriques : troubles anxieux, dépression et migraines fréquemment associés1).
Les symptômes présentent des variations diurnes et sont souvent aggravés par des facteurs environnementaux tels que le vent, la climatisation ou la fixation d’un écran.
Signes cliniques
Section intitulée « Signes cliniques »À l’examen à la lampe à fente, l’absence de lésions épithéliales cornéennes notables est caractéristique (“pain without stain”). Une légère instabilité du film lacrymal peut être présente, mais elle est disproportionnée par rapport à l’intensité des symptômes subjectifs1).
La microscopie confocale in vivo (IVCM) révèle les signes suivants1)2) :
- Neuromes : gonflement anormal des nerfs cornéens endommagés.
- Diminution de la densité des nerfs cornéens : réduction du plexus nerveux sous-basal
- Augmentation des cellules dendritiques : reflète une inflammation neurogène chronique
- Tortuosité et perlage (beading) des fibres nerveuses : signes de dégénérescence nerveuse3)
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »Les causes de la CNP se divisent en lésions directes des nerfs périphériques et neuropathies secondaires dues à une inflammation chronique.
- Chirurgie réfractive : LASIK, PRK, etc. La création du volet cornéen sectionne les nerfs cornéens, pouvant déclencher une douleur chronique1). Le SMILE n’évite pas non plus complètement les lésions nerveuses.
- Œil sec : L’inflammation chronique de la surface oculaire persiste et sensibilise les nerfs cornéens1)
- Infection par le virus de l’herpès : Endommage les nerfs sensitifs cornéens et peut évoluer vers une douleur neuropathique post-infectieuse
- Diabète : En tant que neuropathie périphérique métabolique, affecte également les nerfs cornéens
- Syndrome de Sjögren : Prédispose à un état d’hypersensibilité neuropathique4)
- Kératopathie médicamenteuse : Neurotoxicité due à l’utilisation prolongée de collyres contenant du BAC (chlorure de benzalkonium)
Le diagnostic différentiel avec la névralgie du trijumeau est également important. La névralgie du trijumeau a une incidence de 4 à 5 personnes pour 100 000, plus fréquente chez les femmes âgées. Elle diffère de la CNP par son efficacité à la carbamazépine.
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »
Le diagnostic de CNP commence par la reconnaissance d’une « douleur disproportionnée par rapport aux signes organiques » 1). D’abord, un examen à la lampe à fente et un test lacrymal excluent d’autres maladies de la surface oculaire, puis les examens suivants sont effectués.
Test de provocation à la proparacaïne
Section intitulée « Test de provocation à la proparacaïne »Le changement de douleur après instillation de proparacaïne à 0,5 % permet de différencier l’origine périphérique et centrale 1).
| Changement de la douleur | Jugement | Signification |
|---|---|---|
| Disparition complète | Périphérique | Anomalie du nerf cornéen comme cause principale |
| Aucun changement | Central | Sensibilisation du tronc cérébral/thalamus comme cause principale |
| Réduction partielle | Mixte | Implication des deux mécanismes |
Microscopie confocale in vivo (IVCM)
Section intitulée « Microscopie confocale in vivo (IVCM) »C’est le seul examen non invasif permettant d’observer le plexus cornéen au niveau cellulaire1)2). Il permet de détecter des signes tels que névromes, diminution de la densité nerveuse, augmentation des cellules dendritiques et aspect perlé3). Son utilisation comme marqueur diagnostique objectif progresse.
Questionnaires d’évaluation de la douleur
Section intitulée « Questionnaires d’évaluation de la douleur »- OPAS (Ocular Pain Assessment Survey) : quantifie l’intensité, la fréquence et l’impact de la douleur oculaire sur la vie quotidienne1)2)
- NPSI-Eye (Neuropathic Pain Symptom Inventory for the Eye) : questionnaire spécifique à la douleur neuropathique1)
Un diagnostic différentiel avec la kératopathie neurotrophique est nécessaire. La classification de Mackie distingue le stade 1 (kératopathie ponctuée superficielle), le stade 2 (défaut épithélial persistant) et le stade 3 (ulcère cornéen, perforation). La kératopathie neurotrophique se caractérise par l’absence de douleur, tandis que la CNP se manifeste par une douleur sans signe clinique, deux situations opposées.
Il s’agit d’un test simple consistant à instiller de la proparacaïne à 0,5 % (anesthésique local) et à évaluer le changement de douleur. En cas de douleur périphérique, la douleur disparaît après l’instillation ; en cas de douleur centrale, elle persiste. Les résultats orientent la stratégie thérapeutique, fournissant des informations importantes pour le choix du traitement par étapes décrit dans la section sur les traitements standard.
5. Traitements standard
Section intitulée « 5. Traitements standard »Le traitement de la CNP suit une approche par étapes (échelle thérapeutique) recommandée1). On commence par un traitement local, et en cas d’efficacité insuffisante, on progresse vers des médicaments systémiques, des thérapies adjuvantes ou des interventions chirurgicales. Une collaboration pluridisciplinaire incluant la psychiatrie est importante1).
Traitement local (1ère étape)
Section intitulée « Traitement local (1ère étape) »- Collyre corticostéroïde : supprime l’inflammation neurogène et réduit la densité des cellules dendritiques2). Utilisation à court terme uniquement.
- Collyre de sérum autologue (20 %) : contient des facteurs neurotrophiques (NGF, etc.) et favorise la régénération nerveuse3). Une étude rapporte une amélioration du score de douleur de 9,1 à 3,1 après une durée médiane de traitement de 3,8 mois3).
- Collyre de lacosamide à 1 % : bloqueur des canaux sodiques qui supprime l’excitation des nerfs hypersensibles au froid2). Préparation hospitalière à partir de Vimpat 10 mg/mL, stable 14 jours au réfrigérateur2).
- Collyre de naltrexone à faible dose (LDN) 0,001–0,2 % : exerce un effet anti-inflammatoire et analgésique par antagonisme opioïde via les TLR (récepteurs de type Toll)2).
Médicaments systémiques (deuxième étape)
Section intitulée « Médicaments systémiques (deuxième étape) »Si le traitement local est insuffisant, en particulier pour la CNP centrale, des médicaments systémiques sont associés 1).
| Médicament | Posologie | Classe pharmacologique |
|---|---|---|
| Gabapentine | 100 à 900 mg × 3 fois/jour | Antiépileptique |
| Prégabaline | 25 à 200 mg × 2 fois/jour | Antiépileptique |
| Nortriptyline | 10 à 100 mg/jour | Antidépresseur tricyclique |
| Duloxétine | 20 à 60 mg/jour | IRSN |
La carbamazépine 100 à 400 mg × 2 fois/jour est efficace contre la névralgie du trijumeau et est également utilisée pour la CNP1). Au Japon, elle est largement utilisée comme traitement de première intention de la névralgie du trijumeau.
Traitements adjuvants (3e étape)
Section intitulée « Traitements adjuvants (3e étape) »- Injection de toxine botulique : utile dans les cas associés à un blépharospasme ou une dystonie faciale1)
- Stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS) : rapportée comme méthode non invasive de soulagement de la douleur oculaire7)
- Bloc nerveux : bloc du nerf supra-orbitaire et du nerf supratrochléaire, etc.1)
Traitement chirurgical (4e étape)
Section intitulée « Traitement chirurgical (4e étape) »- Transplantation de membrane amniotique (AMT) : suppression de l’inflammation de la surface oculaire et effet neuroprotecteur1)
- Neurotisation cornéenne : il existe une méthode directe (transplantation du nerf supra-orbitaire controlatéral) et une méthode indirecte (utilisation d’un greffon nerveux autologue comme le nerf sural)6). La récupération sensorielle prend 6 à 12 mois6)
Les gouttes oculaires de sérum autologue sont des collyres spéciaux préparés à partir du sang du patient lui-même, et il peut être difficile d’y avoir accès dans une clinique générale. Il est conseillé de consulter un hôpital universitaire ou un établissement spécialisé dans la cornée. Voir la section Traitement local pour plus de détails.
Cela varie considérablement d’une personne à l’autre et on ne peut pas le dire de manière générale, mais dans les cas qui s’améliorent uniquement avec un traitement local, cela peut prendre quelques mois, et dans les cas nécessitant des médicaments systémiques, un traitement de plusieurs années peut être nécessaire. Il est important d’observer l’évolution tout en ajustant le traitement par étapes.
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés de l’apparition
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanismes détaillés de l’apparition »La physiopathologie de la CNP implique deux mécanismes superposés : la sensibilisation périphérique et la sensibilisation centrale 1).
Sensibilisation périphérique
Section intitulée « Sensibilisation périphérique »Les lésions des nerfs cornéens (chirurgie, infection, inflammation, etc.) entraînent la formation de névromes 1)2). Au niveau du site lésé, les canaux ioniques suivants sont régulés à la hausse :
- Nav1.7 : canal sodique voltage-dépendant. Abaisse le seuil de décharge ectopique.
- TRPV1 : récepteur vanilloïde impliqué dans la nociception. Augmente la sensibilité aux stimuli thermiques et chimiques.
- TRPM8 : canal exprimé dans les récepteurs du froid. De minuscules changements de température dus à l’évaporation des larmes déclenchent la douleur 2).
Ces changements provoquent des décharges ectopiques même en réponse à des stimuli faibles qui ne provoquent normalement pas de douleur, établissant une allodynie.
Inflammation neurogène
Section intitulée « Inflammation neurogène »Les terminaisons nerveuses sensorielles lésées libèrent du CGRP et de la substance P (SP) 4). Le CGRP provoque une vasodilatation et la SP une augmentation de la perméabilité vasculaire, induisant une inflammation neurogène locale 4). Après section nerveuse, une hypersensibilité de dénervation a été rapportée dans la réponse sécrétoire lacrymale 4).
Sensibilisation centrale
Section intitulée « Sensibilisation centrale »L’apport continu de stimuli nociceptifs depuis la périphérie entraîne des changements plastiques dans les neurones du noyau trigéminal du tronc cérébral et du thalamus 1). La régulation à la hausse des récepteurs NMDA est le principal mécanisme moléculaire, renforçant à long terme l’efficacité de la transmission synaptique. À ce stade, la douleur devient difficile à améliorer par le seul traitement des nerfs périphériques.
Mécanisme d’action des gouttes de sérum autologue
Section intitulée « Mécanisme d’action des gouttes de sérum autologue »Anam et al. (2024) ont rapporté les mécanismes d’action multiples des gouttes de sérum autologue 3). En plus de la promotion de la régénération nerveuse via le NGF (facteur de croissance nerveuse), la régulation de l’expression génique par les microARN contenus dans les exosomes, la modulation de l’activité du récepteur TRPV1 et la réduction de la concentration de substance P contribuent de manière combinée à la réparation nerveuse. Après 3,8 mois de traitement avec des gouttes de sérum autologue à 20 %, le score d’allodynie lumineuse est passé de 8,8 à 1,6, et l’IVCM a montré une augmentation de la densité et de la longueur des fibres nerveuses, ainsi qu’une diminution des névromes et du « beading » 3).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche) »Préparations de facteur de croissance nerveuse (NGF)
Section intitulée « Préparations de facteur de croissance nerveuse (NGF) »Le rhNGF (cenegermin) a montré son efficacité dans la kératopathie neurotrophique lors de l’essai REPARO (Phase I/II)5). L’application topique en collyre favorise la restauration de la sensibilité cornéenne et la réparation épithéliale. Son application à la CNP est encore au stade de la recherche, mais une combinaison avec le DHA (acide docosahexaénoïque) pourrait favoriser davantage la régénération nerveuse5).
Standardisation des collyres dérivés du sang
Section intitulée « Standardisation des collyres dérivés du sang »En plus des collyres de sérum autologue, le développement de diverses préparations dérivées du sang, telles que le lysat plaquettaire de sang de cordon et le plasma riche en plaquettes (panphotocoagulation rétinienne), progresse3). Cependant, la standardisation des protocoles de préparation et des concentrations reste un défi, et des essais comparatifs à grande échelle et à long terme sont nécessaires3).
Utilisation de l’IVCM comme marqueur diagnostique
Section intitulée « Utilisation de l’IVCM comme marqueur diagnostique »Des efforts sont en cours pour établir les résultats détectés par IVCM, tels que les névromes, la diminution de la densité nerveuse et l’augmentation des cellules dendritiques, comme marqueurs diagnostiques objectifs1)2). Les progrès des techniques d’analyse d’image devraient améliorer la précision de l’évaluation quantitative.
Médicaments modulateurs de l’enképhaline
Section intitulée « Médicaments modulateurs de l’enképhaline »Une nouvelle approche est étudiée, qui consiste à inhiber la dégradation de l’enképhaline endogène (opioïde endogène) pour renforcer l’effet analgésique local2). En ne stimulant pas directement les récepteurs opioïdes mais en renforçant le mécanisme analgésique endogène, le risque de dépendance est considéré comme faible.
Stimulation nerveuse intranasale
Section intitulée « Stimulation nerveuse intranasale »Une méthode consistant à insérer un dispositif de stimulation électrique dans la cavité nasale pour stimuler le nerf trijumeau et induire la sécrétion lacrymale et un effet analgésique est à l’étude1). En tant qu’option thérapeutique non invasive, les résultats des futurs essais cliniques sont attendus.
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
- Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
- Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
- Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
- Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
- Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.