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Trauma oculare

Cataratta traumatica

La cataratta traumatica è un’opacità del cristallino causata da un trauma, più frequente nei giovani rispetto alla cataratta senile. In caso di cataratta unilaterale in un giovane senza malattie di base, si deve prima sospettare una cataratta traumatica. La prevalenza lifetime dei traumi oculari nella popolazione generale è di circa il 14%, con una maggiore incidenza nei bambini e nei giovani adulti di sesso maschile. Il 27-65% dei traumi oculari porta a cataratta, e la maggior parte di essi richiede un intervento chirurgico a causa del significativo impatto sulla funzione visiva3).

La cataratta traumatica è spesso associata a lesioni di altri tessuti oculari e si verifica frequentemente nei giovani, rappresentando un notevole onere per la salute pubblica. Anche in assenza di cataratta che comprometta gravemente la funzione visiva, può verificarsi una sublussazione del cristallino (subluxation) dovuta a lesione della zonula di Zinn, che può richiedere un intervento chirurgico.

Meccanismo di formazione della cataratta

Opacità rapida: Rottura della capsula del cristallino che permette all’umore acqueo di penetrare nelle fibre del cristallino.

Opacità tardiva: Anche senza rottura capsulare, la forza del trauma può danneggiare le fibre del cristallino, causando opacità dopo mesi o anni.

Aspetto tipico: Opacità a rosetta (rosette) o stellata (stellate).

Caratteristiche della cataratta traumatica

Età più colpita: bambini e giovani uomini

Altre lesioni oculari associate: lesione dell’iride, lesione della zonula di Zinn, prolasso del vitreo, ecc.

Urgenza: in caso di rottura capsulare o aumento della pressione intraoculare è necessaria l’estrazione d’urgenza

Cataratta a rosetta dopo trauma contusivo (aspetto alla lampada a fessura 3 giorni dopo l'intervento)

Ayuob NN, et al. BMC Ophthalmol. 2020;20:285. Fig. 2. PMCID: PMC7359477. License: CC BY.
Serie di immagini alla lampada a fessura e del fondo oculare che mostrano un’opacità capsulare posteriore (OCP) a rosetta osservata al 3° giorno postoperatorio (pannello A) e la sua successiva regressione spontanea in 9 mesi. Corrisponde all’opacità a rosetta trattata nella sezione «Cos’è la cataratta traumatica?».

La classificazione meccanica e non meccanica in base al meccanismo lesionale è clinicamente importante.

ClassificazioneMeccanismoCaratteristiche
Trauma contusivoContusione oculare, commozione oculareProgressione lenta nell’arco di mesi o anni dopo il trauma. Può associarsi a dialisi dell’angolo o rottura della zonula di Zinn.
Trauma penetranteFerita perforante, ferita da taglio, ferita da schiacciamentoUn frammento metallico, ecc., perfora la cornea o la sclera e penetra nel cristallino o nel vitreo. Rapida formazione di cataratta subito dopo il trauma.
Corpo estraneoRitenzione di corpo estraneo intraoculareFormazione di siderosi del cristallino (cataratta ferrica) e calcosi del cristallino
Cataratta da infrarossiEsposizione cronica agli infrarossiCataratta dei soffiatori di vetro. Caratterizzata da opacità sottocapsulare posteriore
Cataratta elettricaFulmine / scossa elettricaCaratterizzata da opacità corticale e sottocapsulare
Cataratta da radiazioniRaggi X / raggi gammaOpacità sottocapsulare posteriore. Vedi articolo separato ‘Cataratta da radiazioni
FarmacologicaSteroidi, ecc.Vedi articolo separato ‘Effetti degli steroidi sull’occhio’

Dimensione dell’oggetto traumatico e pattern di opacità nei traumi contusivi:

  • Quando un oggetto che penetra nell’orbita, come un volano da badminton, colpisce direttamente ad alta velocità: opacità sottocapsulare posteriore e rottura della capsula posteriore si verificano immediatamente.
  • Palla da softball/baseball: opacità sottocapsulare posteriore → con il tempo opacità sottocapsulare anteriore.
  • Dermatite atopica (abitudine a colpirsi): opacità radiali sotto la capsula anteriore e posteriore.
  • Anello di Vossius: deposito di pigmento irideo a forma di anello sulla superficie della capsula anteriore del cristallino, corrispondente al bordo pupillare. Caratteristico dei traumi contusivi, evidenza di trauma capsulare.

Siderosi del cristallino e calcosi del cristallino:

La persistenza di un corpo estraneo ferrico intraoculare può formare una siderosi del cristallino (siderosis lentis) con opacità caratteristica. La persistenza di un corpo estraneo di rame provoca una calcosi del cristallino (chalcosis lentis). In caso di sospetto di corpo estraneo, è necessaria la localizzazione tramite TC e la rimozione precoce.

  • Riduzione dell’acuità visiva (a seconda del grado e della sede dell’opacità)
  • Difetti del campo visivo (dovuti a aumento della pressione intraoculare o lesioni associate)
  • Visione offuscata, diplopia monoculare
  • Dolore oculare, arrossamento (trauma perforante)
  • Dopo un trauma contusivo, l’insorgenza può avvenire da alcuni mesi ad alcuni anni dopo il trauma.

Acuità visiva e pressione intraoculare

L’acuità visiva preoperatoria è utile per prevedere la migliore acuità visiva corretta postoperatoria. Per quanto riguarda la pressione intraoculare, una pressione asimmetricamente bassa suggerisce una ferita oculare aperta o una fessura del corpo ciliare. Un aumento della pressione intraoculare può riflettere un glaucoma da cristallino, un’ipema o un glaucoma da recessione angolare.

Esame pupillare

Un difetto pupillare afferente relativo (rAPD) si osserva nella neuropatia ottica traumatica ed è un indicatore della prognosi visiva postoperatoria. La cataratta da sola non causa rAPD.

Esame del segmento anteriore

Sede dell’esamePunti di valutazione
CorneaGrado di opacità e impatto sul calcolo dell’IOL
Camera anterioreEmorragia, materiale cristallino, prolasso vitreale
IrideDifetto di transilluminazione, iridodialisi, disturbo della dilatazione, sinechie posteriori
CristallinoLocalizzazione dell’opacità, rottura capsulare anteriore, sublussazione, anello di Vossius

In caso di trauma contusivo, se si riscontrano segni come sinechie posteriori, opacità capsulare anteriore, opacità corticale localizzata ecc. in un solo occhio, si sospetta fortemente una cataratta traumatica. È necessario osservare in dettaglio anche la differenza di profondità della camera anteriore tra i due occhi, la presenza di dialisi dell’angolo, rottura delle zonule di Zinn, ernia del vitreo in camera anteriore e rottura dell’ora serrata.

Aspetto alla lampada a fessura di cataratta bianca traumatica con scarsa dilatazione pupillare e atrofia iridea

Huang J, et al. BMC Ophthalmol. 2019;19:122. Fig. 1. PMCID: PMC6543662. License: CC BY.
All’esame preoperatorio con lampada a fessura, si osservano cataratta bianca dell’occhio destro, megalocornea, camera anteriore profonda, dilatazione pupillare insufficiente (frecce bianche, pannelli A e B) e lieve atrofia iridea (freccia verde, pannello C). Ciò corrisponde ai segni capsulari, iridei e pupillari trattati nella sezione « Principali sintomi e segni clinici ».

Sistema diagnostico

Per la registrazione del trauma si utilizza il sistema Birmingham Eye Trauma Terminology (BETT).

Esami di imaging

  • Ecografia in modalità B: valutazione di corpi estranei intraoculari, distacco di retina e opacità vitreali in caso di difficoltà di osservazione del segmento posteriore
  • TC: esclusione di corpi estranei intraoculari e orbitali e di anomalie della forma del bulbo (ricerca di corpi estranei in caso di trauma perforante)
  • Microscopia ultrasonica (UBM): valutazione della capsula posteriore, posizione del cristallino, angolo e integrità delle zonule di Zinn
Q La cataratta può comparire subito dopo un trauma o può richiedere tempo?
A

Sì. In caso di trauma perforante, la capsula del cristallino viene danneggiata e l’umore acqueo penetra, causando un rapido e diffuso opacamento subito dopo il trauma. Una piccola ferita (come quella di un ago) può causare solo un’opacità subcapsulare anteriore localizzata, mentre una ferita grande (come quella di un taglierino) provoca un rapido opacamento. D’altra parte, nei traumi contusivi, anche senza rottura capsulare, possono verificarsi disturbi metabolici e cambiamenti della pressione osmotica dovuti alla forza esterna, e l’opacamento spesso progredisce lentamente nell’arco di mesi o anni dopo la lesione.

  • Cataratta unilaterale in un giovane senza malattia di base → sospettare prima una cataratta traumatica
  • Bambini e giovani uomini costituiscono il gruppo a rischio principale
  • Gli infortuni sportivi e sul lavoro sono i principali meccanismi di lesione7)
  • Nel trauma contusivo, a causa del lungo decorso, il paziente può dimenticare la storia traumatica → verificare attivamente durante l’anamnesi.
  • Se un corpo estraneo (ferro, rame) rimane all’interno dell’occhio: forma un’opacità caratteristica come siderosi del cristallino (siderosis lentis) o calcosi del cristallino (chalcosis lentis).
  • Cataratta da infrarossi (cataratta dei soffiatori di vetro): opacità sottocapsulare posteriore frequente nei lavoratori di altiforni e forni fusori. L’esposizione cronica agli infrarossi provoca opacità sotto la capsula posteriore del cristallino.
  • Cataratta elettrica: si verifica dopo fulmine o elettrocuzione. Caratterizzata da opacità corticale e sottocapsulare. Spesso si forma entro pochi mesi dalla lesione.

La diagnosi di cataratta traumatica in sé è facile, ma è importante determinare se il fattore è traumatico. L’intervento di cataratta traumatica può essere potenzialmente più difficile rispetto a un intervento di cataratta standard, pertanto è necessaria una valutazione preoperatoria approfondita.

  1. Anamnesi del trauma (nel trauma contusivo il paziente può dimenticare il trauma).
  2. Integrità della capsula anteriore (presenza o assenza di rottura).
  3. Integrità della zonula di Zinn (lussazione, tremolio del cristallino).
  4. Condizione del segmento posteriore (distacco di retina, emorragia vitreale).
  5. Esame gonioscopico (verifica di dialisi dell’angolo).
  6. Pressione intraoculare (presenza e tipo di glaucoma).
  7. Radiografia, TC (ricerca di corpo estraneo in caso di trauma perforante; radiografia del cranio e TC sono utili).
  8. Condizioni generali e indicazione per intervento chirurgico d’urgenza.

Punti di diagnosi differenziale: in caso di sinechia posteriore monolaterale, opacità capsulare anteriore o opacità corticale localizzata, sospettare una causa traumatica. Nel trauma perforante, è indispensabile valutare lo stato della ferita, della capsula del cristallino (presenza di rottura capsulare posteriore), del segmento posteriore, nonché la presenza, la natura e la posizione di eventuali corpi estranei.

In generale, la chirurgia di ricostruzione del cristallino viene eseguita quando l’opacità diventa grave e il deficit visivo progredisce. D’altra parte, può essere necessario un intervento chirurgico urgente, ad esempio per prevenire un’uveite indotta dal cristallino (dovuta alla fuoriuscita di proteine del cristallino) in caso di rottura capsulare, o per prevenire un’endoftalmite batterica dopo un corpo estraneo o una lacerazione.

L’estrazione della cataratta traumatica si divide principalmente in due categorie: l’estrazione «primaria» immediatamente dopo un trauma oculare aperto e l’estrazione «secondaria» da alcune settimane ad alcuni mesi dopo il trauma.

La riparazione primaria di un trauma oculare aperto è preferibile entro 24 ore; nel gruppo riparato entro 24 ore, il rischio di endoftalmite è significativamente inferiore (OR 0,39, IC 95% 0,19-0,79)1).

Indicazioni per l’estrazione d’urgenza (primaria):

  • Rottura del sacco capsulare
  • Materiale del cristallino nella camera anteriore
  • Glaucoma da rigonfiamento del cristallino
  • Condizione ad alto rischio di infiammazione e aumento della pressione intraoculare

Vantaggi dell’estrazione secondaria:

  • Calcolo più preciso della potenza dell’IOL
  • Migliore visibilità intraoperatoria
  • Chirurgia in occhio tranquillo
  • Rinvio dell’impianto di IOL considerando il rischio di endoftalmite nelle ferite oculari aperte
Tempo di estrazioneVantaggi
PrimariaSingolo intervento, riduzione dei costi, minor rischio di ambliopia (bambini)
SecondariaPrecisione del calcolo IOL, visibilità, controllo dell’infiammazione

Spesso è necessario un intervento d’urgenza. Prima di tutto è necessaria la sutura della ferita corneosclerale perforante. Se la camera anteriore è mantenuta, si tratta di una perforazione relativamente piccola solo della capsula anteriore e non c’è corpo estraneo intraoculare, è possibile un intervento standard di cataratta ad ultrasuoni (PEA). In caso di perforazione che raggiunge la capsula posteriore, spesso il corpo estraneo raggiunge il vitreo, quindi è necessario un intervento combinato con vitrectomia. È necessaria la somministrazione locale e sistemica di antibiotici.

  • Impianto primario di IOL: se possibile la misurazione preoperatoria della lunghezza assiale e il rischio di infezione è basso, considerare l’impianto primario. Altrimenti impianto secondario.

Opacità del cristallino e corpo estraneo intraoculare da ferita perforante: reperti TC ed ecografici

Cheng B, et al. BMC Ophthalmol. 2015;15:102. Fig. 1. PMCID: PMC4535674. License: CC BY.
Reperti preoperatori in lampada a fessura, TC, UBM ed ecografia B-mode di 3 casi, che valutano in multimodalità dalle lacerazioni corneali e opacità del cristallino (A1–C1) ai corpi estranei del cristallino alla TC (frecce rosse, A2–C2) fino al rapporto con la capsula posteriore (A5–C5). Corrisponde ai traumi con corpo estraneo intraoculare trattati nella sezione «Trattamento delle ferite perforanti».

Le indicazioni chirurgiche sono le stesse della cataratta standard. Spesso si osserva fragilità o rottura delle zonule di Zinn; impostare l’apparecchio ad ultrasuoni a basso flusso e bassa pressione di aspirazione. Utilizzare se necessario espansori capsulari o anelli di tensione capsulare (CTR). In caso di rottura estesa delle zonule di Zinn, è necessario considerare la sutura della lente intraoculare.

  • Sinechie posteriori dell’iride (miosi/decentramento pupillare): Iniettare un viscoelastico e rilasciare le sinechie con un ago in modo smusso.
  • Fibrosi capsulare anteriore: Se la fibrosi attraversa l’area prevista per la capsulotomia anteriore, tagliare la parte fibrotica con le forbici e proseguire.
  • Fragilità/rottura delle zonule di Zinn: Impostare bassa perfusione e bassa pressione di aspirazione, utilizzare un CTR.
  • Rottura estesa delle zonule di Zinn: Valutare la sutura dell’IOL.

Valutazione dell’integrità capsulare anteriore: Utilizzare il blu tripano in intraoperatorio per identificare lacerazioni capsulari anteriori e visualizzare la capsula anche nella cataratta bianca. In caso di sospetta lacerazione capsulare, eseguire l’idrodissezione con parsimonia e cautela.

Chirurgia in base al tipo di cataratta:

  • Nucleo duro: Facoemulsificazione (impostazioni basse, manipolazione delicata).
  • Cataratta bianca molle o a rosetta: Aspirazione con una o due mani.
  • Cataratta membranosa: Membranectomia + vitrectomia anteriore.

Scelta dell’IOL:

  • Se la capsula è preservata: Inserire un IOL acrilico monopezzo nel sacco capsulare.
  • Rottura capsulare posteriore, capsula anteriore preservata: Inserire un IOL acrilico tre pezzi nel sacco o nel solco ciliare.
  • In assenza di supporto capsulare: Scegliere un IOL fissato alla sclera.

Se l’estensione della rottura è pari o superiore a 1/4, utilizzare un CTR (anello di tensione capsulare) per fissare la lente intraoculare all’interno del sacco capsulare. Se non è possibile fissarla all’interno del sacco, fissare la lente intraoculare nel solco ciliare mediante sutura o all’interno della sclera (metodo di Yamane, ecc.) 6).

In caso di lussazione completa, durante la vitrectomia utilizzare un liquido perfluorocarbonato (LPFC/PFCL) per far galleggiare il cristallino fino al piano dell’iride ed estrarlo per via trans-sclero-corneale.

Eseguire visite regolari a 1 giorno, 1 settimana e 1 mese dopo l’intervento. Completare la terapia con antibiotici topici e colliri steroidei. In caso di complicanze, monitorare più frequentemente, regolare gli steroidi e somministrare farmaci ipotensivi oculari. In caso di rottura delle zonule di Zinn, prestare attenzione al rischio di spostamento o caduta della lente intraoculare postoperatoria ed eseguire un follow-up a lungo termine.

Q In cosa differisce l'intervento di cataratta traumatica dall'intervento di cataratta standard?
A

L’intervento di cataratta traumatica è più difficile dell’intervento di cataratta standard. Sono previste molte difficoltà intraoperatorie: possibile rottura della capsula anteriore, instabilità del cristallino dovuta a danno delle zonule di Zinn, difficoltà di dilatazione pupillare per sinechie posteriori dell’iride, fibrosi capsulare anteriore, alto rischio di rottura capsulare posteriore. È importante utilizzare strumenti ausiliari come blu tripano, CTR e anello di Malyugin, e pianificare attentamente l’intervento in base alla morfologia della cataratta e alle lesioni associate. Anche un’adeguata preparazione degli strumenti prima dell’intervento è essenziale.

Q Dopo un trauma è stata scoperta una cataratta, è necessario un intervento immediato?
A

Se l’opacità è lieve e non influisce significativamente sulla vista, è possibile l’osservazione. Tuttavia, in caso di rottura capsulare, aumento della pressione intraoculare o uveite da cristallino (condizione in cui le proteine del cristallino fuoriescono e causano infiammazione), è indicato un intervento d’urgenza. Nei bambini, a causa del rischio di ambliopia, è necessario un intervento precoce più aggressivo rispetto agli adulti.

Q È sempre possibile impiantare una lente intraoculare?
A

Se il sacco capsulare è preservato, è possibile un impianto primario. Se il sacco è danneggiato, si esegue un impianto secondario mediante sutura nel solco ciliare o fissazione sclerale (metodo di Yamane). In caso di difficoltà nella misurazione della lunghezza assiale o di alto rischio di infezione, l’impianto della IOL può essere posticipato.

I bambini sono sproporzionatamente suscettibili agli effetti del trauma oculare e necessitano di una gestione speciale a causa del rischio di ambliopia da deprivazione (stimulus deprivation amblyopia), che è diversa da quella degli adulti.

Considerazioni preoperatorie

Nei bambini, la soglia per considerare un’opacità come significativamente influente sulla funzione visiva è più bassa rispetto agli adulti. In presenza di un’opacità superiore a 3 mm sull’asse visivo, si dovrebbe prendere in considerazione l’estrazione, e il ritardo aumenta il rischio di ambliopia, pertanto si raccomanda l’estrazione primaria come procedura d’urgenza 5).

In caso di trauma perforante, il cristallino deve essere rimosso immediatamente e, se possibile, impiantato un IOL. In caso di trauma contusivo, l’intervento chirurgico viene eseguito in base alla progressione della cataratta.

Considerazioni intraoperatorie

Nei bambini di età inferiore a 2 anni, spesso si esegue una vitrectomia pars plana contemporaneamente all’estrazione della cataratta. In questa fascia d’età, l’impianto di IOL viene rimandato e eseguito come procedura secondaria.

Considerazioni postoperatorie

Il trattamento postoperatorio dell’ambliopia (correzione ottica, occlusione dell’occhio sano) è obbligatorio. Una correzione ottica con occhiali o lenti a contatto combinata con l’occlusione dell’occhio sano (terapia occlusiva) deve essere proseguita attivamente. L’opacizzazione capsulare posteriore (PCO) è una complicanza postoperatoria comune nei bambini; se non trattata, può portare ad ambliopia, pertanto è necessario un intervento precoce. I pazienti giovani hanno una risposta infiammatoria più forte e un rischio di uveite fibrinosa, pertanto è necessaria una gestione aggressiva con steroidi topici prima e dopo l’intervento.

Q Quanto velocemente deve essere operata una cataratta traumatica nei bambini?
A

Nei bambini, a causa del rischio di ambliopia, è necessario un intervento precoce più aggressivo rispetto agli adulti. Un’opacità superiore a 3 mm sull’asse visivo centrale è indicazione all’estrazione, e si raccomanda un’estrazione primaria d’urgenza. Il ritardo chirurgico aumenta il rischio di ambliopia e può portare a una riduzione permanente della vista. Dopo l’intervento, è necessario un trattamento attivo dell’ambliopia, inclusa l’occlusione dell’occhio sano e la correzione ottica.

Trauma acuto (perforante): La rottura della capsula del cristallino consente un rapido ingresso dell’umor acqueo nelle fibre del cristallino, causando un rapido opacamento a causa di cambiamenti osmotici e disturbi metabolici. Una piccola perforazione può portare a un opacamento subcapsulare anteriore localizzato, mentre una grande perforazione porta a un rapido opacamento totale.

Trauma contusivo: La deformazione improvvisa del bulbo oculare esercita uno stress meccanico sulle fibre del cristallino. Anche senza rottura capsulare, si verificano disturbi metabolici e cambiamenti osmotici, portando a un opacamento graduale nell’arco di mesi o anni. Anche le zonule di Zinn possono subire stress meccanico e rompersi.

Gonfiore del cristallino (cataratta intumescente): Il rigonfiamento del cristallino provoca un aumento della pressione intraoculare. La fuoriuscita di proteine del cristallino nell’umor acqueo scatena un’uveite facoantigenica, portando a un ulteriore aumento della pressione e peggioramento dell’infiammazione.

Meccanismo di formazione dell’anello di Vossius: Durante la deformazione improvvisa del bulbo oculare da una forza contusiva, l’iride viene premuta con forza contro la superficie anteriore del cristallino. Il pigmento delle cellule epiteliali pigmentate dell’iride viene quindi trasferito sulla superficie della capsula anteriore del cristallino, formando un deposito anulare circolare corrispondente al bordo pupillare (anello di Vossius).

Per la previsione della prognosi visiva nella cataratta traumatica, l’Ocular Trauma Score (OTS) è ampiamente utilizzato. L’OTS calcola la prognosi da sei fattori: acuità visiva iniziale, presenza di rottura del bulbo, endoftalmite, trauma penetrante, distacco di retina e difetto pupillare afferente relativo 2). Uno studio retrospettivo su oltre 300 bambini ha mostrato che l’OTS predice in modo affidabile la prognosi visiva della cataratta traumatica nei bambini 5).

Per quanto riguarda la superiorità dell’estrazione primaria rispetto a quella secondaria, i dati sono ancora contrastanti e non è stato raggiunto un consenso 4). La riparazione primaria del trauma oculare aperto entro 24 ore è associata a una riduzione del rischio di endoftalmite (OR 0,39), raccomandando un intervento precoce 1).

Per gli IOL con fissazione sclerale, anche le tecniche senza sutura come il metodo Yamane sono un’opzione. In assenza di supporto capsulare, è importante la scelta del metodo di fissazione in base alla lesione associata e all’esperienza del chirurgo 6). La valutazione prognostica della cataratta traumatica richiede una valutazione individuale che combini l’OTS e i risultati degli studi sui traumi pediatrici 2,5).

  1. McMaster D, Bapty J, Bush L, et al. Early versus delayed timing of primary repair after open-globe injury: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2024.

  2. Kuhn F, Maisiak R, Mann L, et al. The Ocular Trauma Score (OTS). Ophthalmol Clin North Am. 2002;15(2):163-165.

  3. Shah MA, Shah SM, Shah SB, et al. Morphology of traumatic cataract: does it play a role in final visual outcome? BMJ Open. 2011;1(1):e000060.

  4. Rumelt S, Rehany U. The influence of surgery and intraocular lens implantation timing on visual outcome in traumatic cataract. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010;248(9):1293-1297.

  5. Ram J, Verma N, Gupta N, et al. Effect of penetrating and blunt ocular trauma on the outcome of traumatic cataract in children in northern India. J Trauma Acute Care Surg. 2012;73(3):726-730.

  6. Yamane S, Sato S, Maruyama-Inoue M, Kadonosono K. Flanged intrascleral intraocular lens fixation with double-needle technique. Ophthalmology. 2017;124(8):1136-1142.

  7. Morikawa S, Okamoto F, Okamoto Y, et al. Clinical characteristics and visual outcomes of work-related open globe injuries in Japanese patients. Sci Rep. 2020;10:1208.

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