L’aumento della pressione intraoculare dopo iniezione intravitreale (IVI) di anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) si presenta in due pattern: un picco acuto di pressione intraoculare (immediatamente dopo l’iniezione fino a qualche decina di minuti) e un aumento persistente della pressione intraoculare (da diverse settimane a diversi mesi o più).
Nel 2004, il pegaptanib (Macugen) è stato approvato come primo farmaco anti-VEGF per la degenerazione maculare essudativa legata all’età (nAMD). Da allora, molti farmaci sono stati approvati per l’iniezione intravitreale.
| Nome del farmaco | Nome commerciale | Indicazioni principali |
|---|---|---|
| Bevacizumab | Avastin | Uso off-label (0,05 mL / 1,25 mg) |
| Ranibizumab | Lucentis | Degenerazione maculare legata all’età, edema maculare diabetico (DME), occlusione venosa retinica |
| Aflibercept | Eylea | Degenerazione maculare legata all’età, edema maculare diabetico, occlusione venosa retinica |
| Faricimab | Vabysmo | Degenerazione maculare legata all’età, edema maculare diabetico |
La somministrazione è pianificata in fasi di induzione e mantenimento. La fase di mantenimento include la somministrazione fissa, la somministrazione al bisogno (PRN) e il metodo treat-and-extend.
La maggior parte degli effetti collaterali dell’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF è legata alla tecnica di iniezione stessa, tra cui emorragia sottocongiuntivale, dolore oculare, lesioni epiteliali corneali e aumento della pressione intraoculare. Questi sono spesso transitori. Le complicanze gravi includono endoftalmite, danno al cristallino e distacco di retina. A livello sistemico, la tromboembolia arteriosa richiede la massima attenzione, con un’incidenza di ictus e infarto miocardico riportata dello 0,6-3% negli studi di fase III nazionali e internazionali per ranibizumab e aflibercept.
L’aumento persistente della pressione intraoculare è una complicanza rara 1), ma diversi studi su larga scala hanno mostrato un’associazione con il trattamento anti-VEGF. Tutti i farmaci anti-VEGF presentano un rischio teorico di aumento della pressione intraoculare 1). Per aflibercept 8 mg, l’aumento della pressione intraoculare è stato riportato come evento avverso con frequenza ≥3% 3).
Un aumento transitorio della pressione intraoculare immediatamente dopo l’iniezione si verifica in quasi tutti i casi, ma di solito ritorna al basale entro un’ora. Un aumento persistente della pressione intraoculare si verifica nel 2,6-12% dei casi, non in tutti. Per i dettagli, vedere la sezione «Reperti clinici».
In caso di improvviso aumento della pressione intraoculare, possono verificarsi i seguenti sintomi:
Dopo l’iniezione, verificare la vista. In assenza di percezione luminosa, è molto probabile un’interruzione del flusso sanguigno oculare dovuta all’ipertensione; eseguire immediatamente una puntura della camera anteriore per abbassare sufficientemente la pressione intraoculare.
Il picco di pressione intraoculare dopo l’iniezione è una conseguenza fisica dell’aumento di volume del bulbo oculare.
| Momento | Variazione della pressione intraoculare |
|---|---|
| Prima dell’iniezione | Media ≤ 18 mmHg |
| 1 minuto dopo | Aumento a 28,3–55,2 mmHg |
| 10-15 minuti dopo | Riduzione a 22,8-25,8 mmHg |
| 30 minuti dopo | Riduzione a 17,6-24,5 mmHg |
| 1 ora dopo | Ritorno al basale |
Una meta-analisi di 46 studi (2872 occhi) riporta un aumento medio della pressione intraoculare immediatamente dopo l’iniezione di +23,41 mmHg, dopo 30 minuti +2,51 mmHg e dopo 1 giorno -0,63 mmHg.
L’incidenza di un aumento persistente a lungo termine della pressione intraoculare varia tra gli studi, ma è riportata tra il 2,6% e il 12%. Studi rappresentativi includono:
La definizione di aumento persistente non è uniforme tra gli studi, ma «un aumento di ≥6 mmHg rispetto al basale e ≥21 mmHg in due visite consecutive» è un criterio comunemente utilizzato.
Due studi hanno dimostrato che il ranibizumab è associato a un aumento della pressione intraoculare rispetto all’aflibercept. Rispetto alle iniezioni intravitreali di steroidi, il rischio di aumento della pressione intraoculare con i farmaci anti-VEGF è inferiore. Il tasso di aumento della pressione intraoculare con gli steroidi (come l’impianto di desametasone) raggiunge il 18% a un anno2).
Sono stati riportati casi di glaucoma acuto ad angolo chiuso dopo iniezione intravitreale. L’improvviso aumento della pressione intraoculare dovuto all’aumento del volume della camera posteriore può causare un assottigliamento della camera anteriore. Si raccomanda di valutare il rischio di chiusura dell’angolo, inclusa la gonioscopia, prima di iniziare le iniezioni intravitreali.
È possibile, ma con cautela. Il glaucoma preesistente è un fattore di rischio per un aumento persistente della pressione intraoculare e il recupero dopo un picco pressorio post-iniezione può richiedere più tempo. Il trattamento deve essere effettuato con un monitoraggio potenziato della pressione intraoculare e misure preventive. Per i dettagli, vedere la sezione «Gestione e prevenzione».
In caso di aumento persistente della pressione intraoculare, valutare le alterazioni glaucomatose con i seguenti esami.
L’aumento della pressione intraoculare dopo l’iniezione deve essere differenziato dalle seguenti condizioni.
Nei pazienti a rischio di ampie fluttuazioni della pressione intraoculare, come nel glaucoma avanzato, sono efficaci le seguenti misure preventive:
La presenza di reflusso vitreale dopo l’iniezione è associata a picchi pressori più bassi. Anche negli occhi pseudofachici o con precedente chirurgia del glaucoma i picchi tendono a essere ridotti.
In presenza di eventi concomitanti come chirurgia della cataratta o vitrectomia, l’interpretazione della variazione media della pressione intraoculare dipende dalla patologia di base, dal glaucoma preesistente e dal numero di iniezioni.
L’uso di colliri antiglaucoma prima dell’iniezione o la puntura della camera anteriore possono ridurre i picchi acuti di pressione. Sono importanti anche l’iniezione lenta del farmaco e la compressione del sito di puntura. Per l’aumento persistente, si può considerare l’allungamento dell’intervallo tra le iniezioni o l’aggiunta di farmaci ipotensivi.
L’aumento della pressione intraoculare immediatamente dopo l’iniezione è dovuto al rapido aumento del volume intraoculare causato dall’iniezione del farmaco (di solito 0,05 mL) nella cavità vitreale. È una conseguenza fisico-meccanica, poiché il deflusso dell’umore acqueo non riesce a tenere il passo.
Ostruzione della via di deflusso
Ostruzione microparticellare : aggregati proteici derivanti dalla confezione del farmaco o microgocce di olio di silicone dalla siringa ostruiscono il trabecolato.
Ridotta capacità di deflusso : è stata osservata una significativa riduzione della capacità di deflusso misurata con il tonometro di Schiøtz in pazienti che hanno ricevuto più di 20 iniezioni.
Infiammazione e danno cellulare
Azione diretta sulle cellule trabecolari: È stato dimostrato che bevacizumab 4 mg/mL rallenta il metabolismo e la replicazione delle cellule trabecolari in vitro.
Trabeculite: Una reazione infiammatoria agli anticorpi monomerici o agli aggregati proteici può causare trabeculite con ostruzione del deflusso dell’umore acqueo.
L’inibizione della sintasi dell’ossido nitrico (NOS) da parte dei farmaci anti-VEGF è stata proposta anche come meccanismo. La diminuzione di NO altera il movimento degli ioni potassio e calcio nelle cellule trabecolari, modificandone la contrattilità e riducendo il deflusso dell’umore acqueo attraverso gli spazi intercellulari. L’effetto del NO sulla muscolatura liscia è stato anche associato all’ipertensione sistemica nei pazienti trattati con anti-VEGF.
L’associazione tra iniezioni ripetute di anti-VEGF e l’insorgenza/progressione del glaucoma è stata studiata in diversi studi su larga scala.
Cui et al. (2019) hanno analizzato 17.113 occhi e hanno mostrato che i pazienti che hanno ricevuto 14 o più iniezioni in 2 anni, o 20 o più iniezioni in 3 anni, avevano maggiori probabilità di iniziare una terapia ipotensiva o di ricevere una nuova diagnosi di glaucoma4).
Eadie et al. (2017) in un’analisi di big data della British Columbia hanno riportato che il rapporto di rischio per l’intervento chirurgico di glaucoma nei pazienti che hanno ricevuto iniezioni di bevacizumab per la degenerazione maculare legata all’età era 2,48 rispetto al gruppo di controllo. Sette o più iniezioni erano associate a un ulteriore aumento del rischio5).
È stato anche riportato che i pazienti con glaucoma impiegano più tempo per riprendersi da un picco pressorio acuto post-iniezione. Rispetto agli occhi senza glaucoma, gli occhi con glaucoma hanno una percentuale inferiore di raggiungimento di una pressione inferiore a 30 mmHg entro 15 minuti dall’iniezione.
I risultati riguardanti l’effetto delle iniezioni sull’RNFL sono contrastanti.
La meta-analisi di de Vries et al. (4 studi) ha concluso che l’RNFL è diminuita significativamente di -3,34 μm a 1 anno. D’altra parte, la maggior parte degli studi individuali non ha mostrato una chiara associazione tra iniezioni e assottigliamento dell’RNFL.
Lo spessore della RNFL è influenzato non solo dall’iniezione ma anche dalla malattia retinica sottostante (edema maculare diabetico, occlusione venosa retinica, ecc.), pertanto è difficile interpretarlo come fattore isolato.
