Der Augeninnendruckanstieg nach intravitrealer Injektion (IVI) von Anti-VEGF (Anti-Vascular Endothelial Growth Factor) tritt in zwei Mustern auf: einem akuten Augeninnendruckanstieg (unmittelbar nach der Injektion bis zu einigen zehn Minuten) und einem anhaltenden Augeninnendruckanstieg (mehrere Wochen bis mehrere Monate oder länger).
Im Jahr 2004 wurde Pegaptanib (Macugen) als erster Anti-VEGF-Wirkstoff für die exsudative altersbedingte Makuladegeneration (nAMD) zugelassen. Seitdem wurden viele Medikamente für die intravitreale Injektion zugelassen.
| Medikamentenname | Handelsname | Hauptindikationen |
|---|---|---|
| Bevacizumab | Avastin | Off-Label-Anwendung (0,05 mL / 1,25 mg) |
| Ranibizumab | Lucentis | Altersbedingte Makuladegeneration, diabetisches Makulaödem (DMÖ), Netzhautvenenverschluss |
| Aflibercept | Eylea | Altersbedingte Makuladegeneration, diabetisches Makulaödem, Netzhautvenenverschluss |
| Faricimab | Vabysmo | Altersbedingte Makuladegeneration, diabetisches Makulaödem |
Die Verabreichung wird in eine Induktions- und eine Erhaltungsphase unterteilt. In der Erhaltungsphase gibt es die feste Gabe, die bedarfsgesteuerte Gabe (PRN) und die Treat-and-Extend-Methode.
Die meisten Nebenwirkungen der intravitrealen Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten sind auf die Injektionstechnik selbst zurückzuführen, darunter subkonjunktivale Blutungen, Augenschmerzen, Hornhautepithelschäden und erhöhter Augeninnendruck. Diese sind meist vorübergehend. Zu den schwerwiegenden Komplikationen gehören Endophthalmitis, Linsenschäden und Netzhautablösung. Systemisch ist die arterielle Thromboembolie am wichtigsten, wobei die Inzidenz von Schlaganfall und Myokardinfarkt für Ranibizumab und Aflibercept in nationalen und internationalen Phase-III-Studien mit 0,6–3 % angegeben wird.
Ein anhaltender Anstieg des Augeninnendrucks ist eine seltene Komplikation 1), aber mehrere große Studien haben einen Zusammenhang mit der Anti-VEGF-Therapie gezeigt. Alle Anti-VEGF-Medikamente haben ein theoretisches Risiko für einen erhöhten Augeninnendruck 1). Bei Aflibercept 8 mg wurde ein erhöhter Augeninnendruck als unerwünschtes Ereignis mit ≥3 % berichtet 3).
Ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks unmittelbar nach der Injektion tritt in fast allen Fällen auf, kehrt aber normalerweise innerhalb einer Stunde zum Ausgangswert zurück. Ein anhaltender Anstieg des Augeninnendrucks tritt bei 2,6–12 % auf, nicht bei allen. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Klinische Befunde“.
Bei einem plötzlichen Anstieg des Augeninnendrucks können folgende Symptome auftreten:
Überprüfen Sie nach der Injektion das Sehvermögen. Bei fehlender Lichtwahrnehmung ist eine Unterbrechung des Augenblutflusses durch hohen Augeninnendruck wahrscheinlich; führen Sie sofort eine Vorderkammerpunktion durch, um den Augeninnendruck ausreichend zu senken.
Der Augeninnendruckanstieg nach der Injektion ist eine physikalische Folge der Volumenzunahme des Augapfels.
| Zeitpunkt | Veränderung des Augeninnendrucks |
|---|---|
| Vor der Injektion | Mittelwert ≤ 18 mmHg |
| 1 Minute danach | Anstieg auf 28,3–55,2 mmHg |
| 10–15 Minuten später | Abfall auf 22,8–25,8 mmHg |
| 30 Minuten später | Abfall auf 17,6–24,5 mmHg |
| 1 Stunde später | Rückkehr zum Ausgangswert |
Eine Metaanalyse von 46 Studien (2872 Augen) berichtet einen mittleren Augeninnendruckanstieg unmittelbar nach der Injektion von +23,41 mmHg, nach 30 Minuten +2,51 mmHg und nach 1 Tag -0,63 mmHg.
Die Inzidenz eines langfristigen anhaltenden Augeninnendruckanstiegs variiert je nach Studie, wird aber mit 2,6–12 % angegeben. Repräsentative Studien sind wie folgt:
Die Definition eines anhaltenden Anstiegs ist zwischen den Studien nicht einheitlich, aber „ein Anstieg von ≥6 mmHg gegenüber dem Ausgangswert und ≥21 mmHg bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen“ wird als allgemeines Kriterium verwendet.
Zwei Studien haben gezeigt, dass Ranibizumab im Vergleich zu Aflibercept mit einem stärkeren Anstieg des Augeninnendrucks verbunden ist. Im Vergleich zu intravitrealen Steroidinjektionen ist das Risiko eines Augeninnendruckanstiegs unter Anti-VEGF-Medikamenten geringer. Die Rate des Augeninnendruckanstiegs unter Steroiden (z. B. Dexamethason-Implantat) erreicht nach einem Jahr 18 %2).
Es wurden Fälle von akutem Winkelblockglaukom nach intravitrealer Injektion berichtet. Der plötzliche Anstieg des Augeninnendrucks durch die Zunahme des Volumens der Hinterkammer kann zu einer Abflachung der Vorderkammer führen. Vor Beginn intravitrealer Injektionen wird eine Risikobewertung für einen Winkelblock einschließlich Gonioskopie empfohlen.
Die Anwendung ist möglich, aber Vorsicht ist geboten. Ein bestehendes Glaukom ist ein Risikofaktor für einen anhaltenden Augeninnendruckanstieg, und die Erholung nach einem Druckanstieg nach der Injektion kann länger dauern. Die Behandlung sollte mit verstärkter Augeninnendrucküberwachung und vorbeugenden Maßnahmen erfolgen. Siehe Abschnitt „Management und Prävention“ für Details.
Bei anhaltendem Augeninnendruckanstieg werden die folgenden Untersuchungen zur Beurteilung glaukomatöser Veränderungen durchgeführt.
Der Augeninnendruckanstieg nach Injektion muss von folgenden Zuständen abgegrenzt werden.
Bei Patienten mit Risiko für große Augeninnendruckschwankungen, wie bei fortgeschrittenem Glaukom, sind folgende vorbeugende Maßnahmen wirksam:
Das Vorhandensein eines Glaskörperrückflusses nach der Injektion ist mit niedrigeren Augeninnendruckspitzen verbunden. Auch bei pseudophaken Augen oder Augen mit Glaukomoperation in der Vorgeschichte sind die Spitzen tendenziell geringer.
Bei gleichzeitigen Ereignissen wie Kataraktoperation oder Vitrektomie hängt die Interpretation der mittleren Augeninnendruckänderung von der Grunderkrankung, einem bestehenden Glaukom und der Anzahl der Injektionen ab.
Die Anwendung von Glaukom-Augentropfen vor der Injektion oder eine Vorderkammerpunktion können akute Druckspitzen reduzieren. Auch eine langsame Injektion des Medikaments und eine Kompression der Punktionsstelle sind wichtig. Bei anhaltendem Anstieg können eine Verlängerung des Injektionsintervalls oder die zusätzliche Gabe von drucksenkenden Medikamenten erwogen werden.
Der unmittelbare Augeninnendruckanstieg nach der Injektion ist auf die plötzliche Zunahme des Augeninhaltsvolumens durch die Injektion des Medikaments (üblicherweise 0,05 ml) in den Glaskörperraum zurückzuführen. Dies ist eine physikalisch-mechanische Folge, da der Kammerwasserabfluss nicht Schritt halten kann.
Abflusswegverlegung
Mikropartikelverlegung : Proteinaggregate aus der Medikamentenverpackung oder Silikonölmikrotröpfchen aus der Spritze verstopfen das Trabekelwerk.
Verminderte Abflusskapazität : Bei Patienten mit mehr als 20 Injektionen wurde eine signifikante Abnahme der mit dem Schiøtz-Tonometer gemessenen Abflusskapazität festgestellt.
Entzündung und Zellschädigung
Direkte Wirkung auf Trabekelzellen: Es wurde gezeigt, dass Bevacizumab 4 mg/mL in vitro den Stoffwechsel und die Replikation von Trabekelzellen verlangsamt.
Trabekulitis: Eine Entzündungsreaktion auf monomere Antikörper oder Proteinaggregate kann eine Trabekulitis mit Behinderung des Kammerwasserabflusses verursachen.
Die Hemmung der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) durch Anti-VEGF-Medikamente wurde ebenfalls als Mechanismus vorgeschlagen. Die Abnahme von NO verändert die Bewegung von Kalium- und Calciumionen in Trabekelzellen, verändert deren Kontraktilität und reduziert den Kammerwasserabfluss durch die Interzellularräume. Die Wirkung von NO auf die glatte Muskulatur wurde auch mit systemischem Bluthochdruck bei Patienten unter Anti-VEGF-Therapie in Verbindung gebracht.
Der Zusammenhang zwischen wiederholten Anti-VEGF-Injektionen und der Entstehung/Progression des Glaukoms wurde in mehreren großen Studien untersucht.
Cui et al. (2019) analysierten 17.113 Augen und zeigten, dass Patienten, die innerhalb von 2 Jahren 14 oder mehr oder innerhalb von 3 Jahren 20 oder mehr Injektionen erhielten, eine höhere Wahrscheinlichkeit hatten, eine drucksenkende Therapie zu beginnen oder eine neue Glaukomdiagnose zu erhalten4).
Eadie et al. (2017) berichteten in einer Big-Data-Analyse aus British Columbia, dass das Risikoverhältnis für eine Glaukomoperation bei Patienten, die Bevacizumab-Injektionen gegen altersbedingte Makuladegeneration erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe 2,48 betrug. Sieben oder mehr Injektionen waren mit einem weiteren Risikoanstieg verbunden5).
Es wurde auch berichtet, dass Glaukompatienten länger brauchen, um sich von einem akuten Druckanstieg nach der Injektion zu erholen. Im Vergleich zu Augen ohne Glaukom erreichen Augen mit Glaukom seltener innerhalb von 15 Minuten nach der Injektion einen Druck unter 30 mmHg.
Die Ergebnisse zur Wirkung von Injektionen auf die RNFL sind uneinheitlich.
Die Metaanalyse von de Vries et al. (4 Studien) kam zu dem Schluss, dass die RNFL nach 1 Jahr signifikant um -3,34 μm abnahm. Andererseits zeigten die meisten Einzelstudien keinen klaren Zusammenhang zwischen Injektionen und einer RNFL-Ausdünnung.
Die RNFL-Dicke wird nicht nur durch die Injektion, sondern auch durch die zugrunde liegende Netzhauterkrankung (diabetisches Makulaödem, Netzhautvenenverschluss usw.) beeinflusst, daher ist eine Interpretation als alleiniger Faktor schwierig.
