Повышение внутриглазного давления после интравитреальной инъекции (ИВИ) анти-VEGF (анти-фактор роста эндотелия сосудов) имеет два паттерна: острый скачок внутриглазного давления (сразу после инъекции до нескольких десятков минут) и стойкое повышение внутриглазного давления (от нескольких недель до нескольких месяцев и более).
В 2004 году пегаптаниб (Макуджен) был одобрен как первый анти-VEGF препарат для экссудативной возрастной макулярной дегенерации (нВМД). С тех пор многие препараты были одобрены для интравитреального введения.
| Название препарата | Торговое название | Основные показания |
|---|---|---|
| Бевацизумаб | Авастин | Применение не по инструкции (0,05 мл / 1,25 мг) |
| Ранибизумаб | Луцентис | Возрастная макулярная дегенерация, диабетический макулярный отек (ДМО), окклюзия вен сетчатки |
| Афлиберцепт | Эйлеа | Возрастная макулярная дегенерация, диабетический макулярный отек, окклюзия вен сетчатки |
| Фарицимаб | Вабисмо | Возрастная макулярная дегенерация, диабетический макулярный отек |
Введение препарата планируется в два этапа: индукционный и поддерживающий. В поддерживающем этапе используются фиксированное введение, введение по необходимости (PRN) и метод «лечи и продлевай».
Большинство побочных эффектов интравитреального введения анти-VEGF препаратов связано с самой техникой инъекции: субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу, повреждение эпителия роговицы и повышение внутриглазного давления. Обычно они носят временный характер. К серьезным осложнениям относятся эндофтальмит, повреждение хрусталика и отслойка сетчатки. Системно наибольшее внимание требует артериальная тромбоэмболия: частота инсульта и инфаркта миокарда для ранибизумаба и афлиберцепта в отечественных и международных исследованиях III фазы составляет 0,6–3%.
Устойчивое повышение внутриглазного давления является редким осложнением 1), однако несколько крупных исследований показали его связь с терапией анти-VEGF. Все анти-VEGF препараты несут теоретический риск повышения внутриглазного давления 1). Для афлиберцепта 8 мг повышение внутриглазного давления было зарегистрировано как нежелательное явление с частотой ≥3% 3).
Временное повышение внутриглазного давления сразу после инъекции возникает почти во всех случаях, но обычно возвращается к исходному уровню в течение часа. Устойчивое повышение внутриглазного давления возникает у 2,6–12% пациентов, но не у всех. Подробнее см. в разделе «Клинические findings».
При резком повышении внутриглазного давления могут возникнуть следующие симптомы:
После инъекции проверьте зрение. При отсутствии светоощущения высока вероятность прекращения кровотока в глазу из-за высокого внутриглазного давления; немедленно выполните пункцию передней камеры для достаточного снижения давления.
Повышение внутриглазного давления после инъекции является физическим следствием увеличения объема глазного яблока.
| Время | Изменение внутриглазного давления |
|---|---|
| До инъекции | В среднем ≤ 18 мм рт. ст. |
| Через 1 минуту | Повышение до 28,3–55,2 мм рт. ст. |
| Через 10–15 минут | Снижение до 22,8–25,8 мм рт. ст. |
| Через 30 минут | Снижение до 17,6–24,5 мм рт. ст. |
| Через 1 час | Возвращение к исходному уровню |
Мета-анализ 46 исследований (2872 глаза) сообщает о среднем повышении внутриглазного давления сразу после инъекции на +23,41 мм рт. ст., через 30 минут на +2,51 мм рт. ст. и через 1 день на -0,63 мм рт. ст.
Частота долгосрочного устойчивого повышения внутриглазного давления варьируется в зависимости от исследования, но сообщается на уровне 2,6–12%. Репрезентативные исследования включают:
Определение устойчивого повышения не унифицировано между исследованиями, но «повышение на ≥6 мм рт. ст. от исходного уровня и ≥21 мм рт. ст. при двух последовательных визитах» используется в качестве общего критерия.
Два исследования показали, что ранибизумаб чаще вызывает повышение внутриглазного давления по сравнению с афлиберцептом. По сравнению с интравитреальными инъекциями стероидов, риск повышения внутриглазного давления при применении анти-VEGF препаратов ниже. Частота повышения внутриглазного давления при применении стероидов (например, имплантата дексаметазона) достигает 18% через 1 год2).
Сообщалось о случаях острой глаукомы с закрытием угла после интравитреальной инъекции. Внезапное повышение внутриглазного давления из-за увеличения объема задней камеры может привести к уменьшению глубины передней камеры. Перед началом интравитреальных инъекций рекомендуется оценка риска закрытия угла, включая гониоскопию.
Применение возможно, но с осторожностью. Существующая глаукома является фактором риска стойкого повышения внутриглазного давления, и восстановление после скачка давления после инъекции может занимать больше времени. Лечение следует проводить с усиленным мониторингом внутриглазного давления и профилактическими мерами. Подробнее см. раздел «Ведение и профилактика».
При стойком повышении внутриглазного давления оценивают глаукоматозные изменения с помощью следующих исследований.
Повышение внутриглазного давления после инъекции необходимо дифференцировать со следующими состояниями.
У пациентов с риском больших колебаний внутриглазного давления, как при далеко зашедшей глаукоме, эффективны следующие профилактические меры:
Наличие обратного тока стекловидного тела после инъекции связано с более низкими пиками внутриглазного давления. У артифакичных глаз или глаз с предшествующей глаукомной хирургией пики также имеют тенденцию к снижению.
При наличии сопутствующих событий, таких как операция по удалению катаракты или витрэктомия, интерпретация среднего изменения внутриглазного давления зависит от основного заболевания, существующей глаукомы и количества инъекций.
Использование глазных капель от глаукомы перед инъекцией или пункция передней камеры могут уменьшить острые пики давления. Медленное введение препарата и компрессия места пункции также важны. При стойком повышении давления можно рассмотреть увеличение интервала между инъекциями или добавление гипотензивных препаратов.
Повышение внутриглазного давления сразу после инъекции связано с резким увеличением объема содержимого глаза из-за введения препарата (обычно 0,05 мл) в стекловидную полость. Это физико-механическое следствие, так как отток водянистой влаги не успевает за ним.
Обструкция путей оттока
Микрочастичная обструкция : белковые агрегаты из упаковки препарата или микрокапли силиконового масла из шприца закупоривают трабекулярную сеть.
Снижение способности к оттоку : у пациентов, получивших более 20 инъекций, отмечено значительное снижение способности к оттоку, измеренной тонометром Шиотца.
Воспаление и повреждение клеток
Прямое действие на трабекулярные клетки: Было показано, что бевацизумаб в концентрации 4 мг/мл замедляет метаболизм и репликацию трабекулярных клеток in vitro.
Трабекулит: Воспалительная реакция на мономерные антитела или белковые агрегаты может вызвать трабекулит с нарушением оттока водянистой влаги.
Ингибирование синтазы оксида азота (NOS) анти-VEGF препаратами также предлагается в качестве одного из механизмов. Снижение NO изменяет движение ионов калия и кальция в трабекулярных клетках, изменяя их сократимость и уменьшая отток водянистой влаги через межклеточные пространства. Влияние NO на гладкую мускулатуру также связывают с системной гипертензией у пациентов, получающих анти-VEGF терапию.
Связь между повторными инъекциями анти-VEGF и развитием/прогрессированием глаукомы изучалась в нескольких крупных исследованиях.
Cui и соавт. (2019) проанализировали 17 113 глаз и показали, что пациенты, получившие 14 или более инъекций за 2 года или 20 и более инъекций за 3 года, имели более высокие шансы начать гипотензивную терапию или получить новый диагноз глаукомы4).
Eadie и соавт. (2017) в анализе больших данных Британской Колумбии сообщили, что отношение рисков операции по поводу глаукомы у пациентов, получавших инъекции бевацизумаба по поводу возрастной макулярной дегенерации, составило 2,48 по сравнению с контрольной группой. Семь и более инъекций были связаны с дополнительным увеличением риска5).
Также сообщается, что пациентам с глаукомой требуется больше времени для восстановления после острого повышения давления после инъекции. По сравнению с глазами без глаукомы, глаза с глаукомой реже достигают давления ниже 30 мм рт. ст. в течение 15 минут после инъекции.
Результаты относительно влияния инъекций на RNFL неоднозначны.
Мета-анализ de Vries и соавт. (4 исследования) показал, что RNFL значительно уменьшилась на -3,34 мкм через 1 год. С другой стороны, большинство отдельных исследований не выявили четкой связи между инъекциями и истончением RNFL.
Толщина RNFL зависит не только от инъекции, но и от основного заболевания сетчатки (диабетический макулярный отек, окклюзия вен сетчатки и т.д.), поэтому интерпретировать ее как единственный фактор сложно.
