La malattia di Kawasaki (KD) è una vasculite acuta autolimitante, nota anche come sindrome mucocutanea linfonodale. Colpisce prevalentemente le arterie di medio calibro, in particolare le arterie coronarie. Nei paesi sviluppati è la principale causa di cardiopatia acquisita nei bambini e una malattia potenzialmente fatale che può portare a infarto miocardico o morte improvvisa.
Dal punto di vista epidemiologico, colpisce principalmente lattanti e bambini piccoli di età inferiore ai 4 anni, con un picco intorno a 1 anno, e una leggera prevalenza maschile. L’incidenza è più alta nelle popolazioni asiatiche, in particolare in Giappone e Corea. Uno studio epidemiologico a Shanghai ha mostrato che l’incidenza della malattia di Kawasaki nei bambini di età inferiore a 5 anni è aumentata da 30,3/100.000 nel 2008 a 107,3/100.000 nel 20167).
Nei pazienti non trattati, il 15-25% sviluppa aneurisma dell’arteria coronarica (CAA), ma un trattamento precoce con IVIG può ridurre questa percentuale a meno del 5% 1). Circa il 9% dei pazienti presenta complicanze cardiache acute e circa il 3% presenta sequele cardiache permanenti.
I sintomi oculari sono uno dei principali segni di esordio della malattia di Kawasaki e gli oftalmologi sono spesso i primi a visitare i pazienti. Riconoscere con precisione i segni oculari e accelerare la diagnosi è fondamentale per un intervento precoce salvavita.
QLa malattia di Kawasaki può manifestarsi nei neonati o nei lattanti?
A
La malattia di Kawasaki neonatale (NKD) è estremamente rara ma è stata segnalata. In un’indagine nazionale giapponese (2001-2012), 23 casi su 130.323 (0,02%) erano neonatali 2). I casi neonatali sono spesso di tipo incompleto (68,4%) e presentano un’alta frequenza di lesioni coronariche (89,5%), pertanto è necessario un follow-up più attento 2).
I sintomi oculari compaiono nella fase acuta della malattia di Kawasaki e sono solitamente bilaterali e limitati al segmento anteriore dell’occhio.
Arrossamento oculare : il sintomo soggettivo più frequente. È caratteristico l’assenza di secrezioni oculari.
Fotofobia (sensibilità alla luce) : osservata nei casi complicati da uveite anteriore. È più intensa tra il 5° e l’8° giorno di malattia ed è più comune nei bambini di età superiore ai 2 anni1).
Lacrimazione : si verifica in associazione a congiuntivite o cheratite.
Opacità vitreale: Rara ma riportata. Importante come segno di lesione del segmento posteriore.
Aspetto simile a papillite ottica: Può verificarsi nei bambini più grandi. Talvolta associato a dilatazione e tortuosità dei vasi retinici.
Retinite e distacco di retina: Estremamente rari (solo 7 casi documentati). Riportati in casi gravi/atipici o in adulti.
Complicanze croniche: malattie della superficie oculare come la cheratocongiuntivite secca (occhio secco) e la blefarite.
QI segni oculari della malattia di Kawasaki possono essere distinti da quelli dell'adenovirus?
A
Esistono punti importanti per distinguerli. L’iniezione congiuntivale nella malattia di Kawasaki non è accompagnata da essudato (secrezioni oculari), mentre l’adenovirus provoca essudato congiuntivale. Inoltre, la sindrome da shock tossico (SST) e la scarlattina non presentano lesioni oculari o articolari come nella malattia di Kawasaki. In presenza di congiuntivite purulenta o faringite essudativa, considerare una diagnosi diversa dalla malattia di Kawasaki.
L’eziologia della malattia di Kawasaki non è ancora chiara, ma si ritiene che si manifesti in individui con predisposizione genetica in seguito a stimoli ambientali (agenti infettivi, fattori potenzialmente trasmessi dal vento o dall’acqua). Gli agenti infettivi attiverebbero eccessivamente il sistema immunitario innato, causando danno endoteliale alle arterie di medio calibro.
I seguenti fattori sono noti per aumentare il rischio di aneurisma dell’arteria coronaria.
Febbre per 5 giorni o più / recidiva di febbre
Sesso maschile
Età inferiore a 1 anno
Origine asiatica, delle isole del Pacifico, ispanica
Bassi livelli di IgG, aumento di pro-BNP e TNF-α
Trombocitopenia alla prima visita
Ritardo diagnostico e non risposta a IVIG5)
In Giappone, come a Shanghai, l’incidenza della malattia di Kawasaki è in aumento. È particolarmente alta nei bambini di età inferiore ai 5 anni, con un rapporto maschi-femmine di circa 1,7:17).
Anche i fattori genetici giocano un ruolo: il rischio di sviluppare la malattia nei fratelli di un bambino affetto è 10 volte superiore rispetto alla popolazione generale, e nei bambini con un genitore con storia di malattia di Kawasaki è 2 volte superiore4).
In Giappone, la diagnosi di malattia di Kawasaki viene posta se sono presenti almeno 5 dei seguenti 6 sintomi principali.
Sintomi principali
Dettagli
Febbre
Febbre di origine sconosciuta che dura 5 giorni o più
Iperemia congiuntivale
Iperemia bilaterale della congiuntiva bulbare (senza secrezione oculare)
Alterazioni delle mucose
Rossore delle labbra, lingua a fragola, arrossamento della mucosa orofaringea
Eruzione cutanea
Eruzione polimorfa
Modificazioni delle estremità
Fase acuta: edema duro di mani e piedi, eritema delle punte delle dita. Fase di convalescenza: desquamazione membranosa dalle punte delle dita
Linfoadenopatia
Linfoadenopatia cervicale non purulenta in fase acuta
Anche se sono presenti solo 4 criteri, la malattia di Kawasaki viene diagnosticata se un aneurisma dell’arteria coronaria viene confermato all’esame cardiaco e altre malattie vengono escluse. La malattia di Kawasaki incompleta (IKD) rappresenterebbe oltre il 20% di tutti i casi di Kawasaki 2).
Ecocardiografia (obbligatoria) : valutare il diametro delle arterie coronarie e verificare la presenza di aneurismi coronarici. Deve essere eseguita precocemente.
Esami del sangue : PCR elevata (>3 mg/dL), VES accelerata (>40 mm/h), leucocitosi (>15.000/mm³), trombocitosi dopo il 7° giorno (>450.000/mm³), albumina bassa (<3,0 g/dL), anemia, aumento delle ALT.
Esame delle urine : leucociti urinari >10/campo ad alto ingrandimento.
Nei casi atipici di difficile diagnosi o che non rispondono agli antibiotici, si deve sospettare attivamente la malattia di Kawasaki. Sono stati riportati casi che si presentavano con sintomi di infezione cervicale profonda (ascesso retrofaringeo) e sono stati diagnosticati come malattia di Kawasaki; in caso di linfoadenopatia febbrile che non risponde agli antibiotici, questa dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale1).
Infezione da adenovirus, infezione da enterovirus, morbillo, mononucleosi, scarlattina, febbre reumatica, sindrome da shock tossico (SST), sindrome di Stevens-Johnson, artrite idiopatica giovanile, sepsi, ecc.
L’obiettivo del trattamento della malattia di Kawasaki è sopprimere l’infiammazione acuta e prevenire le complicanze coronariche. A tutti i pazienti con diagnosi confermata viene somministrato quanto segue.
Immunoglobulina endovenosa (IVIG) : 2 g/kg/die in un’unica infusione endovenosa. L’infusione in 10 ore è lo standard. Iniziare entro 10 giorni dall’esordio, preferibilmente precocemente. L’IVIG riduce l’incidenza di aneurismi coronarici dal 15-25% a meno del 5%4).
Aspirina orale : in fase acuta somministrata a scopo antinfiammatorio e antipiretico. Dopo la defervescenza, passare a basso dosaggio (3-5 mg/kg/die) a scopo antiaggregante. In assenza di lesioni coronariche, continuare per 6-8 settimane. Il consenso degli esperti giapponesi raccomanda una dose moderata di aspirina7).
In caso di non risposta all’IVIG (febbre persistente 48 ore dopo la seconda somministrazione di IVIG), si possono considerare i seguenti trattamenti.
Corticosteroidi (metilprednisolone) : somministrazione aggiuntiva in caso di resistenza a IVIG5).
Quando un bambino con predisposizione genetica è esposto a uno stimolo ambientale (agente infettivo), il sistema immunitario innato viene iperattivato.
Nella fase acuta, linfociti T e macrofagi attivati rilasciano grandi quantità di varie citochine (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, ecc.), portando a uno stato di ipercitemia (simile a una tempesta citochinica). Queste citochine causano le seguenti alterazioni endoteliali vascolari.
Aumento dell’espressione delle molecole di adesione endoteliale vascolare
Aumento della produzione di fattori regolatori della coagulazione come il fattore di von Willebrand
Attivazione del sistema di coagulazione piastrinica e fibrinolitico intorno all’endotelio vascolare
Aumento dell’espressione dell’HLA di classe I
Di conseguenza, cellule infiammatorie e mediatori dell’infiammazione infiltrano la tonaca media (tunica media) delle arterie di medio calibro (in particolare le arterie coronarie), portando ad arterite e formazione di aneurismi. All’interno dell’aneurisma si verificano stenosi e formazione di trombi, aumentando il rischio di infarto miocardico, rottura e aritmia ischemica.
L’infiammazione oculare è intesa come una manifestazione locale di una vasculite sistemica. L’infiltrazione di cellule infiammatorie nei piccoli vasi della congiuntiva bulbare provoca iperemia congiuntivale, e l’estensione dell’infiammazione all’iride e al corpo ciliare causa uveite anteriore.
Istopatologicamente si osserva un’infiammazione granulomatosa con infiltrazione di neutrofili e distruzione della tonaca media; negli stadi tardivi, linfociti, monociti e fibroblasti infiltrano la parete, portando a rimodellamento arterioso.
Per quanto riguarda le lesioni vascolari periferiche nella malattia di Kawasaki, sono state riportate anomalie della morfologia capillare (aumento del diametro artero-venoso, aumento della distanza intercapillare, diminuzione del numero di anse, marcata riduzione della velocità del flusso sanguigno capillare in periodo afebbrile), che possono costituire un fattore di rischio per trombosi vascolare periferica 5).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
L’infliximab (anticorpo anti-TNF-α) ha dimostrato efficacia nella malattia di Kawasaki refrattaria resistente alle IVIG. Sono stati riportati casi di utilizzo anche nei neonati, ed è considerato un’opzione promettente per i casi refrattari 3).
Nei casi di malattia di Kawasaki complicata da trombosi arteriosa periferica (25 casi riportati), sono state tentate combinazioni di terapia anticoagulante (eparina, warfarin), trombolisi e vasodilatatori (prostaglandine), suggerendo che un intervento precoce potrebbe migliorare la prognosi5). L’ossigenoterapia iperbarica è anche considerata come opzione ausiliaria, ma non è stata utilizzata nei 25 casi riportati di trombosi arteriosa periferica associata a malattia di Kawasaki, e sono necessari ulteriori dati.
Tempistica e dosaggio della somministrazione di IVIG
Il momento ottimale per la somministrazione di IVIG è ancora dibattuto. Il consenso degli esperti cinesi del 2022 raccomanda la somministrazione tempestiva dopo la diagnosi di KD, e studi riportano che la somministrazione precoce è efficace nella prevenzione delle lesioni delle arterie coronarie 7). Alcuni studi riportano che non vi è una differenza statisticamente significativa nell’esito tra i regimi posologici (2 g/kg/die in dose singola vs. 1 g/kg/die per 2 giorni consecutivi) 7).
Kasem Ali Sliman R, van Montfrans JM, Nassrallah N, Hamad Saied M. Retropharyngeal abscess-like as an atypical presentation of Kawasaki disease: a case report and literature review. Pediatr Rheumatol. 2023;21:34. doi:10.1186/s12969-023-00812-z.
Shen M, Liu D, Ye F, Zhang J, Wang J. Kawasaki disease in neonates: a case report and literature review. Pediatric rheumatology online journal. 2024;22(1):23. doi:10.1186/s12969-024-00959-3. PMID:38287358; PMCID:PMC10823709.
Ou R, Tan Z, Liu L. Bilateral facial nerve palsy complicating Kawasaki disease: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(33):e39389. doi:10.1097/MD.0000000000039389. PMID:39151496; PMCID:PMC11332778.
Li C, Du Y, Wang H, Wu G, Zhu X. Neonatal Kawasaki disease: Case report and literature review. Medicine. 2021;100(7):e24624. doi:10.1097/MD.0000000000024624. PMID:33607798; PMCID:PMC7899894.
Zhang N, Yu L, Xiong Z, Hua Y, Duan H, Qiao L, et al. Kawasaki disease complicated by peripheral artery thrombosis: a case report and literature review. Pediatric rheumatology online journal. 2022;20(1):77. doi:10.1186/s12969-022-00738-y. PMID:36064564; PMCID:PMC9444104.
Ren Y, Zhang C, Xu X, Yin Y. A case report of atypical Kawasaki disease presented with severe elevated transaminases and literature review. BMC infectious diseases. 2021;21(1):415. doi:10.1186/s12879-021-06101-y. PMID:33947336; PMCID:PMC8094549.
Lai Y, Feng M, Deng J, Tan B, Ban J, Zheng J. Medication analysis and pharmaceutical care for a child with Kawasaki disease: A case report and review of the literature. Medicine. 2023;102(1):e32488. doi:10.1097/MD.0000000000032488. PMID:36607867; PMCID:PMC9829272.
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