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神經眼科

莫拉雷腦膜炎的神經眼科臨床表現

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 莫拉雷腦膜炎的神經眼科臨床表現

Section titled “1. 莫拉雷腦膜炎的神經眼科臨床表現”

莫拉雷腦膜炎（MM），也稱為復發性良性淋巴細胞性腦膜炎（RBLM），是一種罕見的復發性無菌性腦膜炎。1944年由法國神經學家Pierre Mollaret首次報導1, 2)。

患病率估計約為2/100,000 2)。女性較多（約70%），平均發病年齡為35-40歲 2)。每次發作通常持續2-7天，可自行緩解。復發次數通常為3-8次，發作間隔從數週到數年不等，差異很大。復發頻率隨年齡增長有下降趨勢。

神經眼科症狀包括視乳頭水腫、瞳孔不等大、視神經炎、外展神經麻痺、複視、葡萄膜炎和眼瞼結膜炎。這些眼部症狀在發作間期也會消失。

Q 莫拉雷腦膜炎多久復發一次？
A

復發次數通常為3-8次，發作間隔從數週到數年不等，個體差異很大。復發頻率隨年齡增長有下降趨勢，但若由顱內上皮樣囊腫引起，則可能出現30次以上的發作。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”
  • 頭痛：突然發作的劇烈頭痛是最常見的症狀1)
  • 發燒：急性期可觀察到1)
  • 噁心、嘔吐：伴隨頭痛出現1)
  • 畏光（怕光）：腦膜刺激引起的光敏感5)
  • 全身性肌肉疼痛：發作期間發生
  • 複視：外展神經麻痺導致的眼球運動障礙

臨床所見

Section titled “臨床所見”

全身及神經學所見

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  • 腦膜刺激徵：Kernig徵陽性、Brudzinski徵陽性4)
  • 暫時性神經異常：約半數病例出現。包括語言障礙、顏面麻痺、病理反射、幻覺、昏迷1)
  • 抽搐及意識障礙：罕見出現的上運動神經元損害
  • Mollaret細胞：發病24小時內CSF中出現的大型異型單核細胞。特徵為雙葉核、足印狀核、偽足及鬼影細胞1, 3)
  • 發作間期完全消失：復發發作間期所有神經症狀完全消失1)

神經眼科表現

Section titled “神經眼科表現”

視乳頭/視神經

視乳頭水腫（papilledema）：最常見的眼科表現。反映顱內壓升高。

視神經炎（optic neuritis）：炎症波及視神經所致。

初壓正常的視乳頭水腫：也有不伴顱內壓升高的病例報告。

眼球運動及其他

第六對腦神經（外展神經）麻痺（CN6 palsy）：外直肌的運動神經元損傷導致外展不良及麻痺性內斜視。顱內壓升高時可能出現雙側輕度外展神經麻痺。

瞳孔不等（anisocoria）：因發炎波及自主神經系統。

葡萄膜炎（uveitis）：眼內發炎的擴散。

眼瞼結膜炎（blepharoconjunctivitis）：HSV-2侵犯眼表。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

莫拉雷腦膜炎的病因多種多樣。主要分類如下。

分類病因
病毒性HSV-2（最常見）、HSV-1、水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒、埃可病毒、柯薩奇病毒
自體免疫/自體發炎性系統性紅斑狼瘡、家族性地中海熱、貝西氏症、類肉瘤病
結構性及其他顱內表皮樣囊腫、免疫不全（Good症候群、IgG亞類2缺乏、CVID）

HSV-2在大多數病例中透過腦脊髓液PCR檢測到，是最常見的原因1, 2, 5)。HSV-2可潛伏於腦神經節和脊神經後根神經節，再活化可能導致腦膜炎。

嚴格定義將MM診斷限於非感染性（腦脊髓液PCR陰性）病例，但隨著PCR普及，已逐漸轉向包含HSV-2陽性病例1, 2)。HIV患者中HSV-2合併感染率高達30–70%，MM風險增加4)。

顱內表皮樣囊腫的鱗狀上皮成分間歇性漏出引起的化學性腦膜炎也是一個重要原因，表皮樣囊腫相關病例可出現30次以上的發作1)。由於漏出後囊腫塌陷，症狀出現時影像學檢查可能難以識別，需要在無症狀期進行影像學評估1)。

已報導MEFV基因P369S/R408Q突變病例與菊池病（組織細胞性壞死性淋巴結炎）合併發生3)。

Q 沒有感染HSV-2也會得莫拉雷腦膜炎嗎？
A

也存在非感染性（腦脊液PCR陰性）病例。已報告多種原因，包括自體免疫疾病（SLE、貝賽特氏症、FMF）、顱內上皮樣囊腫、藥物（NSAID誘發的過敏反應）、免疫缺陷狀態等1)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

主要檢查

Section titled “主要檢查”
  • 腦脊髓液PCR：檢測HSV-2 DNA為黃金標準5)
  • 腦脊髓液細胞學分析：發病最初24小時內出現伴隨嗜中性球和單核球的淋巴球增多以及Mollaret細胞1, 4)。24小時後轉為淋巴球為主的細胞增多1)
  • 腦脊髓液常規檢查：白血球50～500/mm³（淋巴球為主），蛋白30～150 mg/dL（輕度升高），糖正常或輕度降低4)
  • 偏光顯微鏡檢查：有助於檢測上皮樣囊腫漏出的證據
  • CT/MRI：排除其他疾病，識別顱內上皮樣囊腫（需在無症狀期評估）1)

Mollaret細胞不是病理確診依據，但強烈支持診斷。由於細胞脆弱易溶解，發病早期進行腰椎穿刺很重要1)。此外，在類肉瘤病、貝西氏症、水痘帶狀疱疹病毒和西尼羅病毒中也有類似細胞報告，特異性有限1)。

診斷標準

Section titled “診斷標準”

Bruyn診斷標準（1962年）與Galdi修正標準如下所示1)。

項目Bruyn標準（1962年）Galdi修正標準
發燒必須非必須
腦膜刺激症狀復發必需必需
腦脊髓液細胞數增加必需必需
無症狀期數週至數月擴展至數天至數年
後遺症無無
神經學異常無描述約半數為一過性
病原微生物未鑑定隨著PCR普及正在修正中

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”
  • 病毒性：腸病毒、HIV、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、腮腺炎病毒
  • 細菌/螺旋體：細菌性腦膜炎、結核性腦膜炎、梅毒、萊姆病
  • 真菌性：隱球菌、念珠菌、球孢子菌
  • 寄生蟲性：廣東住血線蟲、棘球絛蟲、弓形蟲
  • 其他：惡性腫瘤（軟腦膜轉移）、藥物誘發無菌性腦膜炎（DIAM）、HaNDL症候群

在HIV患者中，當CD4 <350時，需優先排除隱球菌等伺機性感染4)。

Q 診斷莫拉雷腦膜炎最重要的檢查是什麼？
A

腦脊液PCR是黃金標準，檢測到HSV-2 DNA即可確診5)。發病24小時內腰椎穿刺檢出莫拉雷細胞也強烈支持診斷。復發性無菌性腦膜炎必須進行腦脊液PCR檢查。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

急性期治療

Section titled “急性期治療”

僅支持治療也可自然緩解，但經驗性抗病毒治療被廣泛採用1)。

  • 阿昔洛韋（acyclovir）10 mg/kg 靜脈輸注，每8小時一次，持續7-14天：急性期標準治療2, 5)。給藥後72小時內症狀改善已有報告2)
  • 出院時轉為口服：伐昔洛韋（valacyclovir）1000 mg，每日3次，持續14天5)
  • 若無法與HSV-1腦炎鑑別，在腦脊髓液PCR結果出來前考慮經驗性用藥
  • 若明確有非感染性MM病史，可選擇暫不進行經驗性抗病毒治療1)

此外，有病例報告在診斷確定前對嚴重腦膜炎症狀單次使用地塞米松5)。也有報告指出NSAIDs可改善急性期症狀3)。

復發預防

Section titled “復發預防”

尚無確立的預防方法。曾考慮使用伐昔洛韋進行預防性給藥，但在Aurelius等人（2012年）的RCT（伐昔洛韋500 mg每日兩次 vs 安慰劑，給藥1年+追蹤1年）中，伐昔洛韋組的MM復發風險反而顯著較高，未能證明預防效果2)。

也有報告指出秋水仙鹼可有效抑制復發，但並非普遍確立的預防方法（參見「最新研究與未來展望」一節）。

眼部症狀的治療

Section titled “眼部症狀的治療”

視乳頭水腫

乙醯唑胺：內科治療的第一線選擇。給予至最大耐受劑量。

視神經鞘開窗術：藥物治療難以控制時的外科選擇。

腦脊髓液分流術（腦室腹腔分流等）：當顱內壓持續升高時考慮。

外展神經麻痺

對急性期治療的反應：外展神經麻痺常在發作間期消失。

觀察：因顱內壓增高引起的雙側輕度外展神經麻痺，預期透過治療原發病可改善。

稜鏡眼鏡：作為複視持續時的對症治療考慮。

Q 有沒有預防莫拉雷腦膜炎復發的方法？
A

預防性抗病毒治療（伐昔洛韋）曾被考慮，但Aurelius等人（2012年）的隨機對照試驗未證明其有效性2)。秋水仙鹼也有有效病例報告，但尚未確立。復發頻率有逐年減少的趨勢。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

莫拉雷腦膜炎的病理生理學尚未確定，但已提出多種假說。

HSV-2潛伏感染與再活化：被認為是主要機制。HSV-2潛伏於腦神經節和脊神經後根神經節，再活化時通過腦脊液到達腦膜，引發淋巴球性發炎反應。

Toll-like receptor 3（TLR3）缺陷假說：Willmann等人提出，參與先天免疫病毒應答的TLR3缺陷可能成為HSV-2相關MM的易感因素1)。

細胞激素假說：有報告指出腦脊液中IL-6和TNF-α升高，暗示潛伏病毒感染導致細胞激素過度釋放1)。

NLRP3發炎小體路徑：秋水仙素抑制NLRP3，減少IL-1β、IL-6和IL-18的分泌。這被認為是解釋秋水仙素在菊池病合併MM中有效性的可能機制3)。

MEFV基因突變：P369S/R408Q突變與家族性地中海熱（FMF）的非典型臨床表現相關，並被認為與菊池病和MM有關3)。腦脊液寡克隆帶陽性的病例報告支持免疫學機制3)。

顱內上皮瘤假說：囊腫間斷漏出的鱗狀上皮成分引發的免疫反應導致腦膜炎發作。發作後影像學檢查可能因囊腫塌陷而難以發現，因此需要在無症狀期進行CT或MRI評估1)。

EBV相關假說：有研究提出原發性EBV感染後潛伏的中樞神經系統感染再活化可能參與其中1)。

此外，腦幹（中腦、橋腦、延髓）的炎性病變可導致多種眼球運動障礙。中腦背側症候群（Parinaud症候群）表現為上視麻痺、輻湊麻痺、光-近反射分離、輻湊後退性眼震和眼瞼後退（Collier徵）。中腦導水管阻塞可能合併視乳頭水腫。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

秋水仙鹼抑制復發

Section titled “秋水仙鹼抑制復發”

Handa等人（2024）對一名攜帶MEFV基因P369S/R408Q突變的41歲日本女性（21年復發性MM合併菊池病史）嘗試使用秋水仙鹼3)。從0.5 mg/天開始，在1.0 mg/天時出現復發，因此增加至1.5 mg/天，結果實現了1.5年的復發抑制。潑尼松龍15–20 mg/天效果不佳。其機制被認為是秋水仙鹼抑制NLRP3發炎小體（抑制IL-1β、IL-6和IL-18的產生）。

該病例具有特定的遺傳背景，尚未確立對一般MM的適用性。

預防性抗病毒治療的探討

Section titled “預防性抗病毒治療的探討”

Aurelius等人（2012）的RCT中，伐昔洛韋500 mg每日兩次與安慰劑對比，給藥1年並追蹤1年，但伐昔洛韋組的MM復發風險顯著更高，未證明預防效果2)。建立HSV-2相關MM的長期預防療法是未來的課題。

HIV感染者中的MM

Section titled “HIV感染者中的MM”

據報導，HIV感染者的HSV-2共感染率約為一般人群的3倍，MM病例數的增加令人擔憂4)。當CD4淋巴細胞數超過500時，應考慮非伺機性感染並進行適當的HSV-2治療，這點很重要4)。

心理支持的重要性

Section titled “心理支持的重要性”

Haider等人（2025年）報告了一例持續誤診數年的病例，指出因反覆發作導致的焦慮和憂鬱使生活品質下降，並強調了精神科聯絡的重要性5)。透過普及腦脊髓液PCR進行早期診斷和避免不必要的廣譜抗生素使用被強調為重要課題。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Sehgal A, Pokhrel E, Castro WR, Haas CJ. Mollaret’s Meningitis: A Rare Entity. Cureus. 2021;13(5):e15264.
  2. Grinney M, Mohseni MM. Recurrent benign lymphocytic (Mollaret’s) meningitis due to herpes simplex virus type 2. Proceedings (Baylor University. Medical Center). 2022;35(6):820-821. doi:10.1080/08998280.2022.2108991. PMID:36304598; PMCID:PMC9586678.
  3. Handa H, Sugiyama A, Kubosawa H, et al. A patient with P369S/R408Q variants in the MEFV gene presented with clinical features of Kikuchi disease and Mollaret meningitis, successfully treated with colchicine. BMC Neurology. 2024;24:446.
  4. Beavers C, Tuck N, Muraga R. Recurrent Aseptic (Mollaret’s) Meningitis in a Patient with HIV. Kansas J Med. 2023;16:19-20.
  5. Haider A, Rizwan H, Ahamed F, et al. Recurrent HSV-2 Meningitis: A Case of Mollaret’s Meningitis Misdiagnosed for Years. Cureus. 2025;17(8):e91154.

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