Die Mollaret-Meningitis (MM), auch als rezidivierende benigne lymphozytäre Meningitis (RBLM) bezeichnet, ist eine seltene wiederkehrende Form der aseptischen Meningitis. Sie wurde erstmals 1944 von dem französischen Neurologen Pierre Mollaret beschrieben 1, 2).
Die Prävalenz wird auf etwa 2/100.000 geschätzt 2). Frauen sind häufiger betroffen (ca. 70 %), das Durchschnittsalter bei Erkrankungsbeginn liegt bei 35–40 Jahren 2). Jede Episode dauert in der Regel 2–7 Tage und klingt spontan ab. Die Anzahl der Rezidive beträgt normalerweise 3–8, und das Intervall zwischen den Episoden variiert stark von wenigen Wochen bis zu mehreren Jahren. Die Rezidivhäufigkeit nimmt im Laufe der Zeit tendenziell ab.
Zu den neuroophthalmologischen Symptomen gehören Papillenödem, Anisokorie, Optikusneuritis, Abduzensparese, Doppelbilder, Uveitis und Lidbindehautentzündung. Diese Augensymptome verschwinden ebenfalls zwischen den Episoden.
Die Anzahl der Rezidive beträgt normalerweise 3–8, und das Intervall zwischen den Episoden variiert von Person zu Person stark, von wenigen Wochen bis zu mehreren Jahren. Die Rezidivhäufigkeit nimmt im Laufe der Zeit tendenziell ab, aber wenn ein intrakranielles Epidermoid die Ursache ist, können 30 oder mehr Episoden auftreten.
Papille und Sehnerv
Papillenödem (Papilledema) : der häufigste ophthalmologische Befund. Es spiegelt einen erhöhten intrakraniellen Druck wider.
Optikusneuritis (Optic neuritis) : durch Ausbreitung der Entzündung auf den Sehnerv.
Papillenödem mit normalem Eröffnungsdruck : Es wurden auch Fälle ohne erhöhten intrakraniellen Druck berichtet.
Augenbewegungen und Sonstiges
VI. Hirnnervenlähmung (Nervus abducens) : Eine Schädigung des Motoneurons des Musculus rectus lateralis führt zu einer Abduktionsstörung und einem paralytischen Strabismus convergens. Bei erhöhtem Hirndruck kann eine beidseitige leichte Abducensparese auftreten.
Anisokorie : Durch Ausbreitung der Entzündung auf das autonome Nervensystem.
Uveitis : Ausbreitung intraokularer Entzündung.
Blepharokonjunktivitis : Beteiligung von HSV-2 an der Augenoberfläche.
Die Ursachen der Mollaret-Meningitis sind vielfältig. Die wichtigsten Kategorien sind unten aufgeführt.
| Kategorie | Ursache |
|---|---|
| Viral | HSV-2 (am häufigsten), HSV-1, Varizella-Zoster-Virus, EBV, Echovirus, Coxsackievirus |
| Autoimmun / autoinflammatorisch | SLE, familiäres Mittelmeerfieber (FMF), Morbus Behçet, Sarkoidose |
| Strukturell und sonstige | Intrakranielles Epidermoid, Immundefizienz (Good-Syndrom, IgG-Subklasse-2-Mangel, CVID) |
HSV-2 wird in den meisten Fällen mittels CSF-PCR nachgewiesen und ist die häufigste Ursache 1, 2, 5). HSV-2 persistiert latent in den Hirnnerven- und Spinalganglien und kann durch Reaktivierung eine Meningitis verursachen.
Nach strenger Definition ist die MM-Diagnose auf nicht-infektiöse Fälle (CSF-PCR negativ) beschränkt, aber mit der Verbreitung der PCR geht der Trend dahin, auch HSV-2-positive Fälle einzubeziehen 1, 2). Bei HIV-Patienten ist die HSV-2-Koinfektionsrate mit 30–70 % hoch, was das MM-Risiko erhöht 4).
Die chemische Meningitis durch intermittierendes Austreten von Plattenepithelbestandteilen aus einem intrakraniellen Epidermoidzyste ist ebenfalls eine wichtige Ursache; epidermoidassoziierte Fälle können über 30 Episoden aufweisen 1). Die Zysten kollabieren nach Austreten des Inhalts, sodass die Bildgebung zum Zeitpunkt der Symptome die Identifikation erschweren kann; eine Bildgebung in der symptomfreien Phase ist erforderlich 1).
Bei Fällen mit MEFV-Genmutationen P369S/R408Q wurde ein gemeinsames Auftreten mit der Kikuchi-Krankheit (histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis) berichtet 3).
Es gibt auch nicht-infektiöse Fälle (CSF-PCR negativ). Verschiedene Ursachen wurden berichtet, darunter Autoimmunerkrankungen (SLE, Morbus Behçet, FMF), intrakranielle Epidermoide, Medikamente (NSAID-induzierte Überempfindlichkeitsreaktion) und Immunschwächezustände1).
Mollaret-Zellen sind keine pathologische Bestätigung, unterstützen die Diagnose jedoch stark. Aufgrund ihrer Fragilität und leichten Lyse ist eine frühe Lumbalpunktion wichtig 1). Ähnliche Zellen wurden bei Sarkoidose, Morbus Behçet, Varizella-Zoster-Virus und WNV berichtet, die Spezifität ist begrenzt 1).
Die Bruyn-Diagnosekriterien (1962) und die modifizierten Galdi-Kriterien sind unten aufgeführt1).
| Kriterium | Bruyn-Kriterien (1962) | Modifizierte Galdi-Kriterien |
|---|---|---|
| Fieber | Erforderlich | Nicht erforderlich |
| Wiederauftreten von Meningismus | Erforderlich | Erforderlich |
| Erhöhte Zellzahl im Liquor | Erforderlich | Erforderlich |
| Asymptomatische Phase | Einige Wochen bis einige Monate | Ausweitung auf einige Tage bis einige Jahre |
| Spätfolgen | Keine | Keine |
| Neurologische Auffälligkeiten | Nicht beschrieben | Bei etwa der Hälfte vorübergehend |
| Erregermikroorganismus | Nicht identifiziert | Wird mit Verbreitung der PCR überarbeitet |
Bei HIV-Patienten mit CD4 <350 müssen zunächst opportunistische Infektionen wie Kryptokokkose ausgeschlossen werden 4).
Die CSF-PCR ist der Goldstandard, und der Nachweis von HSV-2-DNA bestätigt die Diagnose 5). Der Nachweis von Mollaret-Zellen durch Lumbalpunktion innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn unterstützt die Diagnose stark. Bei rezidivierender aseptischer Meningitis sollte unbedingt eine CSF-PCR durchgeführt werden.
Eine spontane Besserung ist allein durch unterstützende Maßnahmen möglich, aber eine empirische antivirale Therapie wird häufig durchgeführt 1).
Es gibt einen Fallbericht, in dem eine Einzeldosis Dexamethason vor der Diagnosebestätigung bei schweren Meningitis-Symptomen eingesetzt wurde 5). Es gibt auch Berichte über eine Verbesserung der akuten Symptome durch NSAR 3).
Es gibt keine etablierte Präventionsmethode. Eine prophylaktische Gabe von Valaciclovir wurde in Betracht gezogen, aber in der randomisierten kontrollierten Studie von Aurelius et al. (2012) (Valaciclovir 500 mg zweimal täglich vs. Placebo, 1 Jahr Behandlung + 1 Jahr Nachbeobachtung) war das Risiko eines MM-Rezidivs in der Valaciclovir-Gruppe sogar signifikant höher, und ein präventiver Effekt wurde nicht nachgewiesen2).
Auch über wirksame Fälle einer Rezidivunterdrückung durch Colchicin wurde berichtet, aber es handelt sich nicht um eine allgemein etablierte Präventionsmethode (siehe Abschnitt „Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten“).
Papillenödem
Acetazolamid : Erstlinientherapie der internistischen Behandlung. Bis zur maximal verträglichen Dosis verabreichen.
Optikusnervenscheidenfensterung : Chirurgische Option bei schwieriger medikamentöser Kontrolle.
Liquor-Shunt-Operation (ventrikuloperitonealer Shunt usw.) : wird bei anhaltendem erhöhtem intrakraniellem Druck in Betracht gezogen.
Abduzensparese
Ansprechen auf die Akutbehandlung : Die Abduzensparese verschwindet oft zwischen den Episoden.
Beobachtung : Eine beidseitige leichte Abduzensparese aufgrund von erhöhtem Hirndruck sollte sich durch die Behandlung der Grunderkrankung bessern.
Prismenbrille : wird als symptomatische Therapie bei anhaltender Diplopie in Betracht gezogen.
Eine prophylaktische antivirale Therapie (Valaciclovir) wird in Betracht gezogen, aber die randomisierte kontrollierte Studie von Aurelius et al. (2012) hat keine Wirksamkeit nachgewiesen 2). Auch über wirksame Fälle mit Colchicin wurde berichtet, aber dies ist nicht etabliert. Die Rezidivhäufigkeit nimmt im Laufe der Jahre tendenziell ab.
Die Pathophysiologie der Mollaret-Meningitis ist nicht geklärt, es wurden jedoch mehrere Hypothesen aufgestellt.
Latente Infektion und Reaktivierung von HSV-2 : Wird als Hauptmechanismus angesehen. HSV-2 persistiert latent in den Hirnnervenganglien und Spinalganglien und erreicht bei Reaktivierung über den Liquor die Meningen, wo es eine lymphozytäre Entzündungsreaktion auslöst.
Hypothese des Toll-like-Rezeptor-3 (TLR3)-Mangels : Willmann et al. postulierten, dass ein Mangel an TLR3, der an der angeborenen Immunantwort gegen Viren beteiligt ist, für eine HSV-2-assoziierte MM prädisponieren könnte1).
Zytokin-Hypothese : Ein Anstieg von IL-6 und TNF-α im Liquor wurde berichtet, was auf eine übermäßige Zytokinfreisetzung durch eine latente Virusinfektion hindeutet1).
NLRP3-Inflammasom-Weg : Colchicin hemmt NLRP3 und reduziert die Sekretion von IL-1β, IL-6 und IL-18. Dieser Mechanismus könnte die Wirksamkeit von Colchicin bei MM in Verbindung mit der Kikuchi-Krankheit erklären3).
MEFV-Genmutationen : Die Mutationen P369S/R408Q sind mit einem atypischen klinischen Bild des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) assoziiert und wurden mit der Kikuchi-Krankheit und MM in Verbindung gebracht3). Fallberichte mit positiven oligoklonalen Banden im Liquor unterstützen einen immunologischen Mechanismus3).
Intrakranielle Epidermoid-Hypothese: Die Immunreaktion auf intermittierend aus der Zyste austretende Plattenepithelbestandteile löst Meningitis-Episoden aus. Nach einer Episode kann die Zyste kollabiert und bildgebend schwer nachweisbar sein; eine Beurteilung mittels CT oder MRT in der asymptomatischen Phase ist erforderlich 1).
EBV-assoziierte Hypothese: Es wird vermutet, dass eine Reaktivierung einer latenten ZNS-Infektion nach einer primären EBV-Infektion beteiligt sein könnte 1).
Darüber hinaus können entzündliche Läsionen des Hirnstamms (Mittelhirn, Brücke, Medulla oblongata) zu verschiedenen Augenbewegungsstörungen führen. Das dorsale Mittelhirnsyndrom (Parinaud-Syndrom) umfasst Blicklähmung nach oben, Konvergenzlähmung, Licht-Nah-Dissoziation, Konvergenzretraktionsnystagmus und Lidretraktion (Collier-Zeichen). Ein Verschluss des Aquädukts kann zu einer Stauungspapille führen.
Handa et al. (2024) versuchten Colchicin bei einer 41-jährigen Japanerin mit MEFV-Genmutation P369S/R408Q (21 Jahre rezidivierende MM + Kikuchi-Krankheit) 3). Beginn mit 0,5 mg/Tag, bei 1,0 mg/Tag trat ein Rezidiv auf, daher Dosiserhöhung auf 1,5 mg/Tag, was eine Rezidivfreiheit von 1,5 Jahren ergab. Prednisolon 15–20 mg/Tag war unzureichend. Der Mechanismus wird in der NLRP3-Inflammasom-Hemmung durch Colchicin (Unterdrückung der IL-1β-, IL-6- und IL-18-Produktion) vermutet.
Dieser Fall weist einen spezifischen genetischen Hintergrund auf, und die Anwendung auf die allgemeine MM ist nicht etabliert.
In der randomisierten kontrollierten Studie von Aurelius et al. (2012) wurde Valaciclovir 500 mg zweimal täglich versus Placebo über ein Jahr verabreicht und ein Jahr nachbeobachtet, aber das MM-Rezidivrisiko in der Valaciclovir-Gruppe war signifikant höher, und ein präventiver Effekt wurde nicht nachgewiesen2). Die Etablierung einer langfristigen prophylaktischen Therapie für HSV-2-assoziiertes MM bleibt eine zukünftige Herausforderung.
Die HSV-2-Koinfektionsrate bei HIV-Infizierten ist etwa dreimal höher als in der Allgemeinbevölkerung, was Bedenken hinsichtlich eines Anstiegs der MM-Fälle aufkommen lässt 4). Wenn die CD4-Lymphozytenzahl über 500 liegt, sollte eine nicht-opportunistische Infektion in Betracht gezogen und eine angemessene HSV-2-Behandlung durchgeführt werden 4).
Haider et al. (2025) berichteten über einen Fall, der über mehrere Jahre hinweg fehldiagnostiziert wurde, und wiesen auf die verminderte Lebensqualität durch Angst und Depression aufgrund des rezidivierenden Verlaufs sowie auf die Bedeutung der psychiatrischen Liaison hin 5). Die Verbreitung der CSF-PCR zur Früherkennung und die Vermeidung unnötiger Breitbandantibiotika werden als wichtige Herausforderungen hervorgehoben.
