Mollaret menenjiti (MM), tekrarlayan benign lenfositik menenjit (RBLM) olarak da adlandırılan aseptik menenjitin nadir bir tekrarlayan formudur. İlk kez 1944 yılında Fransız nörolog Pierre Mollaret tarafından tanımlanmıştır 1, 2).
Prevalansın yaklaşık 2/100.000 olduğu tahmin edilmektedir 2). Kadınlarda daha sık görülür (yaklaşık %70) ve ortalama başlangıç yaşı 35-40’tır 2). Her atak genellikle 2-7 gün sürer ve kendiliğinden düzelir. Tekrarlama sayısı genellikle 3-8 kezdir ve ataklar arasındaki süre birkaç haftadan birkaç yıla kadar büyük ölçüde değişir. Tekrarlama sıklığı zamanla azalma eğilimindedir.
Nöro-oftalmolojik semptomlar arasında papilödem, anizokori, optik nörit, abdusens sinir felci, diplopi, üveit ve blefarokonjonktivit bildirilmiştir. Bu göz semptomları da ataklar arasında kaybolur.
Tekrarlama sayısı genellikle 3-8 kezdir ve atak aralıkları birkaç haftadan birkaç yıla kadar değişen büyük bireysel farklılıklar gösterir. Tekrarlama sıklığı yıllar içinde azalma eğilimindedir, ancak nedeni intrakraniyal epidermoid tümör olduğunda 30’dan fazla atak görülebilir.
Optik disk ve optik sinir
Papilödem (optik disk ödemi): En sık görülen oftalmolojik bulgu. Artmış kafa içi basıncını yansıtır.
Optik nörit (optik nörit): Enflamasyonun optik sinire yayılması sonucu oluşur.
Normal başlangıç basıncı ile optik disk ödemi: Kafa içi basınç artışı olmadan da bildirilmiştir.
Göz hareketleri ve diğer
Altıncı kraniyal sinir (abdusens siniri) felci (CN6 palsi): Lateral rektus kasının motor nöron hasarı nedeniyle abdüksiyon kusuru ve paralitik ezotropya oluşur. Beyin basıncı arttığında bilateral hafif abdusens sinir felci görülebilir.
Anizokori (anisocoria): Otonom sinir sistemine inflamasyonun yayılmasına bağlı.
Üveit (uveitis): Göz içi inflamasyonun yayılması.
Blefarokonjonktivit (blepharoconjunctivitis): HSV-2’nin göz yüzeyine katılımı.
Mollaret menenjiti birçok farklı nedenden kaynaklanabilir. Başlıca sınıflandırma aşağıda verilmiştir.
| Sınıflandırma | Neden |
|---|---|
| Viral | HSV-2 (en sık), HSV-1, suçiçeği-zoster virüsü, EBV, ekovirüs, koksaki virüsü |
| Otoimmün / Otoinflamatuvar | SLE, Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF), Behçet hastalığı, Sarkoidoz |
| Yapısal / Diğer | İntrakraniyal epitelyoma, immün yetmezlik (Good sendromu, IgG alt sınıf 2 eksikliği, CVID) |
HSV-2, BOS PCR ile çoğu vakada tespit edilir ve en yaygın nedendir 1, 2, 5). HSV-2, kraniyal sinir gangliyonları ve spinal dorsal kök gangliyonlarında latent kalır ve reaktivasyon menenjite yol açabilir.
Katı tanımlara göre MM tanısı enfeksiyöz olmayan (BOS PCR negatif) vakalarla sınırlıdır, ancak PCR’nin yaygınlaşmasıyla HSV-2 pozitif vakaları da kapsama yönünde bir değişim olmaktadır 1, 2). HIV hastalarında HSV-2 koenfeksiyon oranı %30-70 gibi yüksektir ve MM riskini artırır 4).
İntrakraniyal epidermoid kistten skuamöz epitel bileşenlerinin aralıklı sızıntısına bağlı kimyasal menenjit de önemli bir nedendir ve epidermoid kist ilişkili vakalarda 30’dan fazla atak görülebilir 1). Epidermoid kist, içerik sızıntısı sonrası kollabe olduğu için semptomlar ortaya çıktığında görüntülemede tespit edilmesi zor olabilir; asemptomatik dönemde görüntüleme değerlendirmesi gereklidir 1).
MEFV geni P369S/R408Q mutasyonu taşıyan vakalarda Kikuchi hastalığı (histiyositik nekrotizan lenfadenit) ile birliktelik bildirilmiştir3).
Enfeksiyöz olmayan (CSF PCR negatif) vakalar da mevcuttur. Otoimmün hastalıklar (SLE, Behçet hastalığı, FMF), intrakraniyal epitelyoma, ilaçlar (NSAID kaynaklı aşırı duyarlılık reaksiyonu), immün yetmezlik durumları gibi çeşitli nedenler bildirilmiştir1).
Mollaret hücreleri patolojik kesin tanı sağlamaz ancak tanıyı güçlü bir şekilde destekler. Kırılgan ve kolayca parçalanabilir olduklarından, erken dönemde lomber ponksiyon yapılması önemlidir1). Sarkoidoz, Behçet hastalığı, varicella zoster virüsü ve WNV’de de benzer hücreler bildirildiğinden özgüllüğü sınırlıdır1).
Bruyn tanı kriterleri (1962) ve Galdi modifiye kriterleri aşağıda sunulmuştur1).
| Madde | Bruyn Kriterleri (1962) | Galdi Modifiye Kriterleri |
|---|---|---|
| Ateş | Zorunlu | Zorunlu değil |
| Meningeal irritasyon bulgularının tekrarlaması | Zorunlu | Zorunlu |
| BOS hücre sayısında artış | Zorunlu | Zorunlu |
| Asemptomatik dönem | Birkaç hafta ila birkaç ay | Birkaç gün ila birkaç yıla kadar uzayabilir |
| Sekel | Yok | Yok |
| Nörolojik anormallik | Belirtilmemiş | Yaklaşık yarısında geçici |
| Etken mikroorganizma | Tanımlanamıyor | PCR yaygınlaştıkça güncelleniyor |
HIV hastalarında CD4 <350 ise, kriptokok gibi fırsatçı enfeksiyonlar öncelikle dışlanmalıdır4).
BOS PCR altın standarttır ve HSV-2 DNA’sının saptanması tanıyı kesinleştirir5). Semptom başlangıcından sonraki 24 saat içinde yapılan lomber ponksiyonda Mollaret hücrelerinin saptanması da tanıyı güçlü bir şekilde destekler. Tekrarlayan aseptik menenjitte BOS PCR mutlaka yapılmalıdır.
Destek tedavisi ile bile kendiliğinden iyileşme görülebilir, ancak ampirik antiviral tedavi yaygın olarak uygulanmaktadır1).
Ayrıca, tanı kesinleşmeden önce şiddetli menenjit semptomları için tek doz deksametazon kullanıldığına dair vaka raporları mevcuttur5). NSAİİ’lerin akut dönem semptomlarını iyileştirdiğine dair raporlar da vardır3).
Kanıtlanmış bir önleme yöntemi yoktur. Valasiklovir ile profilaktik tedavi düşünülse de, Aurelius ve ark. (2012) tarafından yapılan randomize kontrollü çalışmada (valasiklovir 500 mg günde 2 kez vs plasebo, 1 yıl tedavi + 1 yıl takip), valasiklovir grubunda MM nüks riski anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş ve koruyucu etki kanıtlanamamıştır2).
Kolşisin ile nüks baskılanmasına dair etkili vakalar bildirilmiş olsa da, bu genel olarak kanıtlanmış bir önleme yöntemi değildir (bkz. “En Son Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri” bölümü).
Papil ödemi
Asetazolamid: Dahili tedavide ilk seçenek. Maksimum tolere edilebilir doza kadar uygulanır.
Optik sinir kılıfı fenestrasyonu: İlaç tedavisi ile kontrol edilemeyen durumlarda cerrahi seçenek.
BOS şant ameliyatı (ventriküloperitoneal şant vb.): Kafa içi basıncı yüksekliği devam ediyorsa düşünülür.
Abdusens sinir felci
Akut tedaviye yanıt: Abdusens sinir felci genellikle ataklar arasında kaybolur.
İzlem: Kafa içi basınç artışına bağlı iki taraflı hafif abdusens sinir felcinde, altta yatan hastalığın tedavisi ile düzelme beklenir.
Prizma gözlük: Çift görme uzun süreli olduğunda semptomatik tedavi olarak düşünülür.
Profilaktik antiviral tedavi (valasiklovir) düşünülür, ancak Aurelius ve ark. (2012) RCT’sinde etkinliği kanıtlanmamıştır2). Kolşisinin etkili olduğu vakalar bildirilmiştir ancak bu yerleşmemiştir. Nüks sıklığı yıllar içinde azalma eğilimindedir.
Mollaret menenjiti patofizyolojisi kesinleşmemiştir, ancak birden fazla hipotez öne sürülmüştür.
HSV-2’nin latent enfeksiyonu ve reaktivasyonu: Ana mekanizma olarak kabul edilir. HSV-2, beyin gangliyonları ve spinal dorsal kök gangliyonlarında latent kalır ve reaktivasyon sırasında BOS yoluyla meninkslere ulaşarak lenfositik inflamatuar yanıtı tetikler.
Toll-like reseptör 3 (TLR3) eksikliği hipotezi: Willmann ve ark., doğuştan gelen bağışıklığın viral yanıtında rol oynayan TLR3 eksikliğinin HSV-2 ilişkili MM’ye yatkınlık oluşturabileceğini öne sürmüştür1).
Sitokin hipotezi: BOS’ta IL-6 ve TNF-α yüksekliği bildirilmiş olup, latent viral enfeksiyona bağlı aşırı sitokin salınımı düşünülmektedir1).
NLRP3 inflamazom yolu: Kolşisin, NLRP3’ü inhibe ederek IL-1β, IL-6 ve IL-18 salınımını azaltır. Bu, Kikuchi hastalığına eşlik eden MM’de kolşisin etkinliğini açıklayabilecek bir mekanizma olarak değerlendirilmektedir3).
MEFV gen mutasyonu: P369S/R408Q mutasyonu, ailesel Akdeniz ateşinin (FMF) atipik klinik tablosuyla ilişkilidir ve Kikuchi hastalığı/Mollaret menenjiti ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir3). BOS oligoklonal bandı pozitif olan vaka raporları immünolojik mekanizmayı desteklemektedir3).
İntrakraniyal epidermoid tümör hipotezi: Kistten aralıklı olarak sızan skuamöz epitel bileşenlerine karşı immün yanıt, menenjit ataklarını tetikler. Atak sonrası görüntülemede kist çökmüş olabileceğinden tespit edilmesi zor olabilir; asemptomatik dönemde BT ve MRG ile değerlendirme gereklidir1).
EBV ilişkili hipotez: Primer EBV enfeksiyonu sonrası latent SSS enfeksiyonunun reaktivasyonunun rol oynayabileceği öne sürülmüştür1).
Ayrıca, beyin sapı (mezensefalon, pons, medulla oblongata) inflamatuar lezyonları çeşitli oküler motor bozukluklara neden olabilir. Mezensefalik dorsal sendromda (Parinaud sendromu) yukarı bakış felci, yakına bakış felci, ışık-yakın dissosiasyonu, konverjans retraksiyon nistagmusu ve göz kapağı retraksiyonu (Collier işareti) görülür; serebral akuadukt tıkanıklığında papilödem eşlik edebilir.
Handa ve ark. (2024), MEFV geninde P369S/R408Q mutasyonu olan 41 yaşındaki Japon bir kadında (21 yıldır tekrarlayan MM + Kikuchi hastalığı birlikteliği) kolşisin denemiştir 3). Günde 0,5 mg ile başlanmış, 1,0 mg/gün’de nüks görülünce doz 1,5 mg/gün’e yükseltilmiş ve 1,5 yıl boyunca nüks önlenmiştir. Prednizolon 15-20 mg/gün yetersiz kalmıştır. Kolşisinin NLRP3 inflamazomunu inhibe ederek (IL-1β, IL-6, IL-18 üretimini baskılayarak) etki gösterdiği düşünülmektedir.
Bu olgu belirli bir genetik arka plana sahiptir ve genel MM’ye uygulanması kanıtlanmamıştır.
Aurelius ve ark. (2012) tarafından yapılan randomize kontrollü çalışmada, valasiklovir 500 mg günde iki kez ile plasebo bir yıl süreyle uygulanmış ve bir yıl takip edilmiştir; ancak valasiklovir grubunda MM nüks riski anlamlı derecede yüksek bulunmuş ve önleyici etki kanıtlanamamıştır2). HSV-2 ile ilişkili MM için uzun süreli profilaksi tedavisinin oluşturulması gelecekteki bir hedeftir.
HIV enfeksiyonu olan hastalarda HSV-2 koenfeksiyon oranının genel popülasyona göre yaklaşık 3 kat daha yüksek olduğu bildirilmiş olup, MM vaka sayısında artış endişesi bulunmaktadır4). CD4 lenfosit sayısı 500’ün üzerinde olduğunda fırsatçı olmayan enfeksiyon düşünülmeli ve uygun HSV-2 tedavisi uygulanması önemlidir4).
Haider ve ark. (2025) yıllarca süren yanlış tanı vakasını bildirmiş, tekrarlayan seyir nedeniyle anksiyete ve depresyona bağlı yaşam kalitesi düşüşüne ve psikiyatri konsültasyon liyezonunun önemine dikkat çekmiştir5). BOS PCR’nin yaygınlaşmasıyla erken tanı ve gereksiz geniş spektrumlu antibiyotik kullanımından kaçınılması önemli hedefler olarak vurgulanmıştır.
