La meningitis de Mollaret (MM), también llamada meningitis linfocítica benigna recurrente (MLBR), es una forma recurrente rara de meningitis aséptica. Fue reportada por primera vez en 1944 por el neurólogo francés Pierre Mollaret 1, 2).
La prevalencia se estima en aproximadamente 2/100,000 2). Es más frecuente en mujeres (alrededor del 70%) y la edad promedio de inicio es de 35 a 40 años 2). Cada episodio suele durar de 2 a 7 días y se resuelve espontáneamente. El número de recurrencias suele ser de 3 a 8, y el intervalo entre episodios varía ampliamente desde semanas hasta años. La frecuencia de recurrencia tiende a disminuir con el tiempo.
Los síntomas neuroftalmológicos incluyen papiledema, anisocoria, neuritis óptica, parálisis del nervio abducens, diplopía, uveítis y blefaroconjuntivitis. Estos síntomas oculares también desaparecen entre episodios.
El número de recurrencias suele ser de 3 a 8, y el intervalo entre episodios varía ampliamente desde semanas hasta años según el individuo. La frecuencia de recurrencia tiende a disminuir con el tiempo, pero cuando es causada por un tumor epidermoide intracraneal, pueden presentarse 30 o más episodios.
Papila / Nervio óptico
Papiledema: El hallazgo oftalmológico más frecuente. Refleja hipertensión intracraneal.
Neuritis óptica: Debido a la extensión de la inflamación al nervio óptico.
Edema de papila con presión de apertura normal: También se han reportado casos sin hipertensión intracraneal.
Movimientos oculares y otros
Parálisis del sexto nervio craneal (nervio abducens) (parálisis del NC VI): El daño a la neurona motora del músculo recto lateral causa déficit de abducción y estrabismo convergente paralítico. Puede ocurrir parálisis bilateral leve del nervio abducens con presión intracraneal elevada.
Anisocoria: Debido a la propagación inflamatoria al sistema nervioso autónomo.
Uveítis: Propagación de la inflamación intraocular.
Blefaroconjuntivitis: Compromiso de la superficie ocular por VHS-2.
Las causas de la meningitis de Mollaret son diversas. Las principales clasificaciones se muestran a continuación.
| Clasificación | Causa |
|---|---|
| Viral | VHS-2 (más frecuente), VHS-1, virus varicela-zóster, VEB, ecovirus, virus Coxsackie |
| Autoinmune/autoinflamatorio | LES, fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Behçet, sarcoidosis |
| Estructural y otros | Quiste epidermoide intracraneal, inmunodeficiencia (síndrome de Good, deficiencia de subclase 2 de IgG, IDCV) |
El VHS-2 se detecta en la mayoría de los casos mediante PCR del LCR y es la causa más común 1, 2, 5). El VHS-2 puede permanecer latente en los ganglios craneales y raquídeos dorsales, y su reactivación puede causar meningitis.
Las definiciones estrictas limitan el diagnóstico de MM a casos no infecciosos (PCR de LCR negativa), pero con la generalización de la PCR, se está avanzando hacia la inclusión de casos VHS-2 positivos 1, 2). En pacientes con VIH, la tasa de coinfección por VHS-2 es alta (30–70%), lo que aumenta el riesgo de MM 4).
La meningitis química debida a la fuga intermitente de componentes epiteliales escamosos de un quiste epidermoide intracraneal también es una causa importante, y los casos asociados a epidermoide pueden presentar más de 30 episodios 1). Dado que el quiste colapsa tras la fuga, puede ser difícil de identificar en las imágenes en el momento de la aparición de los síntomas, por lo que es necesaria una evaluación por imágenes durante los períodos asintomáticos 1).
Se han notificado casos con mutaciones P369S/R408Q del gen MEFV en asociación con enfermedad de Kikuchi (linfadenitis necrotizante histiocítica) 3).
También existen casos no infecciosos (PCR de LCR negativa). Se han reportado diversas causas, como enfermedades autoinmunes (LES, enfermedad de Behçet, FMF), tumores epidermoides intracraneales, fármacos (reacción de hipersensibilidad inducida por AINE) y estados de inmunodeficiencia 1).
Las células de Mollaret no son un diagnóstico patológico definitivo, pero apoyan fuertemente el diagnóstico. Debido a que son frágiles y se lisan fácilmente, es importante realizar una punción lumbar temprana después del inicio 1). También se han reportado células similares en sarcoidosis, enfermedad de Behçet, virus varicela-zóster y VNO, por lo que la especificidad es limitada 1).
Los criterios diagnósticos de Bruyn (1962) y los criterios modificados de Galdi se muestran a continuación 1).
| Ítem | Criterios de Bruyn (1962) | Criterios modificados de Galdi |
|---|---|---|
| Fiebre | Requerido | No requerido |
| Reaparición de signos de irritación meníngea | Requerido | Requerido |
| Aumento del recuento celular en LCR | Requerido | Requerido |
| Período asintomático | Varias semanas a varios meses | Ampliado a varios días a varios años |
| Secuelas | Ninguna | Ninguna |
| Anomalías neurológicas | No descrito | Transitorio en aproximadamente la mitad |
| Microorganismo causante | No identificado | En revisión con la difusión de PCR |
En pacientes con VIH y CD4 <350, es necesario descartar preferentemente infecciones oportunistas como la criptococosis 4).
La PCR en LCR es el estándar de oro, y la detección de ADN de VHS-2 confirma el diagnóstico 5). La detección de células de Mollaret en la punción lumbar dentro de las 24 horas del inicio también apoya firmemente el diagnóstico. En meningitis aséptica recurrente, siempre se debe realizar PCR en LCR.
Aunque puede resolverse espontáneamente solo con cuidados de apoyo, la terapia antiviral empírica se usa ampliamente 1).
Tenga en cuenta que hay informes de casos de una dosis única de dexametasona utilizada antes del diagnóstico para síntomas graves de meningitis5). También se ha informado que los AINE mejoran los síntomas de la fase aguda3).
No existe un método preventivo establecido. Se ha considerado la administración profiláctica de valaciclovir, pero en el ECA de Aurelius et al. (2012) (valaciclovir 500 mg dos veces al día vs placebo, administración durante 1 año + seguimiento de 1 año), el riesgo de recurrencia de MM fue significativamente mayor en el grupo de valaciclovir, y no se demostró un efecto preventivo2).
También se han reportado casos efectivos de supresión de recurrencias con colchicina, pero no es un método preventivo generalmente establecido (ver la sección “Investigación más reciente y perspectivas futuras”).
Edema de papila
Acetazolamida: Primera línea de manejo médico. Administrar hasta la dosis máxima tolerada.
Fenestración de la vaina del nervio óptico: Opción quirúrgica cuando el tratamiento farmacológico es difícil de controlar.
Derivación de LCR (derivación ventriculoperitoneal, etc.): Se considera cuando la hipertensión intracraneal persiste.
Parálisis del Nervio Abducens
Respuesta al tratamiento agudo: La parálisis del nervio abducens a menudo desaparece entre episodios.
Observación: Se espera que la parálisis bilateral leve del nervio abducens debida a hipertensión intracraneal mejore con el tratamiento de la enfermedad subyacente.
Gafas prismáticas: Se consideran como tratamiento sintomático para la diplopía persistente.
Se ha considerado la terapia antiviral profiláctica (valaciclovir), pero su eficacia no fue demostrada en el ensayo controlado aleatorizado de Aurelius et al. (2012)2). También se han reportado casos efectivos con colchicina, pero no está establecida. La frecuencia de recurrencia tiende a disminuir con el tiempo.
La fisiopatología de la meningitis de Mollaret no está establecida, pero se han propuesto varias hipótesis.
Infección latente y reactivación del VHS-2: Se considera el mecanismo principal. El VHS-2 permanece latente en los ganglios de los nervios craneales y las raíces dorsales, y al reactivarse, llega a las meninges a través del LCR, desencadenando una respuesta inflamatoria linfocítica.
Hipótesis de la deficiencia del receptor tipo Toll 3 (TLR3): Willmann et al. propusieron que la deficiencia de TLR3, involucrado en la respuesta inmune innata a virus, podría predisponer a la MM asociada al VHS-2 1).
Hipótesis de las citocinas: Se han reportado niveles elevados de IL-6 y TNF-α en el LCR, lo que sugiere una liberación excesiva de citocinas debido a una infección viral latente 1).
Vía del inflamasoma NLRP3: La colchicina inhibe NLRP3, reduciendo la secreción de IL-1β, IL-6 e IL-18. Se considera un posible mecanismo que explica la eficacia de la colchicina en la MM asociada a la enfermedad de Kikuchi 3).
Mutaciones del gen MEFV: Las mutaciones P369S/R408Q se asocian con características clínicas atípicas de la fiebre mediterránea familiar (FMF) y se ha sugerido su relación con la enfermedad de Kikuchi y la MM 3). Los informes de casos con bandas oligoclonales positivas en el LCR respaldan un mecanismo inmunológico 3).
Hipótesis del epitelioma intracraneal: Una reacción inmune a los componentes epiteliales escamosos que se filtran intermitentemente del quiste desencadena episodios de meningitis. Después de un episodio, el quiste puede colapsarse y ser difícil de detectar en las imágenes, por lo que es necesaria una evaluación con TC o RM durante períodos asintomáticos1).
Hipótesis relacionada con el VEB: Se ha propuesto que la reactivación de una infección latente del SNC después de una infección primaria por VEB podría estar involucrada1).
Además, las lesiones inflamatorias en el tronco encefálico (mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo) pueden causar diversos trastornos del movimiento ocular. El síndrome dorsal del mesencéfalo (síndrome de Parinaud) incluye parálisis de la mirada hacia arriba, parálisis de la convergencia, disociación luz-cerca, nistagmo de convergencia-retracción y retracción palpebral (signo de Collier). La obstrucción del acueducto mesencefálico puede complicarse con papiledema.
Handa et al. (2024) probaron colchicina en una mujer japonesa de 41 años con mutación P369S/R408Q del gen MEFV (MM recurrente durante 21 años complicada con enfermedad de Kikuchi) 3). Se inició con 0.5 mg/día, pero al presentar recurrencia con 1.0 mg/día, se aumentó a 1.5 mg/día, logrando supresión de la recurrencia durante 1.5 años. La prednisolona 15–20 mg/día fue insuficientemente efectiva. Se cree que el mecanismo implica la inhibición del inflamasoma NLRP3 por la colchicina (supresión de la producción de IL-1β, IL-6 e IL-18).
Este caso tiene un trasfondo genético específico y su aplicación a la MM general no está establecida.
En el ECA de Aurelius et al. (2012), se administró valaciclovir 500 mg dos veces al día vs. placebo durante 1 año con seguimiento de 1 año, pero el riesgo de recurrencia de MM fue significativamente mayor en el grupo de valaciclovir, sin demostrarse efecto preventivo 2). El establecimiento de una terapia profiláctica a largo plazo para la MM asociada a VHS-2 sigue siendo un desafío futuro.
Se informa que la tasa de coinfección por VHS-2 en personas infectadas por VIH es aproximadamente tres veces mayor que en la población general, lo que genera preocupación por un aumento en los casos de MM 4). Cuando el recuento de linfocitos CD4 supera 500, es importante considerar infecciones no oportunistas y realizar un tratamiento adecuado contra el VHS-2 4).
Haider et al. (2025) reportaron un caso de diagnóstico erróneo que persistió durante varios años, señalando la disminución de la calidad de vida debido a la ansiedad y depresión por el curso recurrente y la importancia de la interconsulta psiquiátrica 5). Se enfatiza como un desafío clave el diagnóstico temprano mediante la difusión de la PCR en LCR y la evitación de antibióticos de amplio espectro innecesarios.
