Viêm màng não Mollaret (MM), còn gọi là viêm màng não lympho lành tính tái phát (RBLM), là một dạng viêm màng não vô khuẩn tái phát hiếm gặp. Lần đầu tiên được báo cáo bởi nhà thần kinh học người Pháp Pierre Mollaret vào năm 19441, 2).
Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 2/100.000 2). Bệnh gặp nhiều hơn ở nữ giới (khoảng 70%), tuổi khởi phát trung bình là 35–40 tuổi 2). Mỗi đợt thường kéo dài 2–7 ngày và tự khỏi. Số lần tái phát thường từ 3–8 lần, khoảng cách giữa các đợt thay đổi rất nhiều từ vài tuần đến vài năm. Tần suất tái phát có xu hướng giảm dần theo thời gian.
Các triệu chứng thần kinh mắt được báo cáo bao gồm: phù gai thị, đồng tử bất thường, viêm dây thần kinh thị giác, liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài, song thị, viêm màng bồ đào, và viêm kết mạc mi mắt. Các triệu chứng mắt này cũng biến mất giữa các đợt.
Số lần tái phát thường từ 3–8 lần, khoảng cách giữa các đợt thay đổi rất nhiều từ vài tuần đến vài năm tùy từng cá nhân. Tần suất tái phát có xu hướng giảm dần theo thời gian, nhưng nếu nguyên nhân là u biểu bì nội sọ, có thể xảy ra hơn 30 đợt.
Gai thị và thần kinh thị giác
Phù gai thị (papilledema): Dấu hiệu mắt thường gặp nhất. Phản ánh tăng áp lực nội sọ.
Viêm thần kinh thị giác (optic neuritis): Do viêm lan đến thần kinh thị giác.
Phù gai thị với áp lực mở đầu bình thường: Cũng được báo cáo khi không có tăng áp lực nội sọ.
Vận động mắt và khác
Liệt dây thần kinh sọ số VI (liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài): Tổn thương neuron vận động cơ trực ngoài gây hạn chế dạng và lác trong do liệt. Có thể xảy ra liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài hai bên nhẹ khi tăng áp lực nội sọ.
Đồng tử không đều (anisocoria): Do viêm lan đến hệ thần kinh tự chủ.
Viêm màng bồ đào (uveitis): Viêm lan rộng trong mắt.
Viêm kết mạc mi (blepharoconjunctivitis): Liên quan đến bề mặt mắt do HSV-2.
Nguyên nhân gây viêm màng não Mollaret rất đa dạng. Các phân loại chính được trình bày dưới đây.
| Phân loại | Nguyên nhân |
|---|---|
| Virus | HSV-2 (phổ biến nhất), HSV-1, virus varicella-zoster, EBV, echovirus, virus Coxsackie |
| Tự miễn / Tự viêm | SLE, sốt Địa Trung Hải gia đình (FMF), bệnh Behçet, sarcoidosis |
| Cấu trúc và khác | U biểu bì nội sọ, suy giảm miễn dịch (hội chứng Good, thiếu hụt IgG phân lớp 2, CVID) |
HSV-2 được phát hiện bằng PCR dịch não tủy trong phần lớn các trường hợp và là nguyên nhân phổ biến nhất 1, 2, 5). HSV-2 tồn tại tiềm ẩn trong hạch thần kinh sọ và hạch rễ sau tủy sống, và sự tái hoạt có thể gây viêm màng não.
Theo định nghĩa chặt chẽ, chẩn đoán MM chỉ giới hạn ở các trường hợp không nhiễm trùng (PCR dịch não tủy âm tính), nhưng với sự phổ biến của PCR, định nghĩa đang chuyển hướng bao gồm các trường hợp dương tính với HSV-2 1, 2). Ở bệnh nhân HIV, tỷ lệ đồng nhiễm HSV-2 cao 30-70%, làm tăng nguy cơ MM 4).
Viêm màng não hóa học do rò rỉ không liên tục các thành phần biểu mô vảy từ u biểu bì nội sọ cũng là một nguyên nhân quan trọng, và trong các trường hợp liên quan đến u biểu bì có thể xuất hiện hơn 30 đợt 1). Vì u biểu bì xẹp sau khi rò rỉ nội dung, việc xác định bằng hình ảnh tại thời điểm có triệu chứng có thể khó khăn, do đó cần đánh giá hình ảnh trong giai đoạn không triệu chứng 1).
Các trường hợp kết hợp với bệnh Kikuchi (viêm hạch hoại tử mô bào) đã được báo cáo ở các trường hợp có đột biến gen MEFV P369S/R408Q 3).
Có những trường hợp không nhiễm trùng (PCR dịch não tủy âm tính). Nhiều nguyên nhân khác nhau đã được báo cáo, bao gồm bệnh tự miễn (SLE, bệnh Behçet, FMF), u biểu mô nội sọ, thuốc (phản ứng quá mẫn do NSAID) và tình trạng suy giảm miễn dịch1).
Tế bào Mollaret không phải là chẩn đoán bệnh lý xác định nhưng hỗ trợ mạnh mẽ cho chẩn đoán. Vì dễ vỡ và tan, chọc dò thắt lưng sớm khi khởi phát là quan trọng 1). Tế bào tương tự đã được báo cáo trong sarcoidosis, bệnh Behçet, virus varicella zoster và WNV, do đó độ đặc hiệu bị hạn chế 1).
Tiêu chuẩn chẩn đoán Bruyn (1962) và tiêu chuẩn sửa đổi Galdi được trình bày dưới đây 1).
| Mục | Tiêu chuẩn Bruyn (1962) | Tiêu chuẩn sửa đổi Galdi |
|---|---|---|
| Sốt | Bắt buộc | Không bắt buộc |
| Tái phát triệu chứng kích thích màng não | Bắt buộc | Bắt buộc |
| Tăng số lượng tế bào dịch não tủy | Bắt buộc | Bắt buộc |
| Giai đoạn không triệu chứng | Vài tuần đến vài tháng | Mở rộng thành vài ngày đến vài năm |
| Di chứng | Không có | Không có |
| Bất thường thần kinh | Không được mô tả | Khoảng một nửa là tạm thời |
| Vi sinh vật gây bệnh | Không xác định được | Đang được sửa đổi với sự phổ biến của PCR |
Ở bệnh nhân HIV có CD4 <350, cần ưu tiên loại trừ các nhiễm trùng cơ hội như cryptococcus 4).
PCR dịch não tủy là tiêu chuẩn vàng, chẩn đoán được xác định bằng cách phát hiện DNA HSV-2 5). Phát hiện tế bào Mollaret trong chọc dò thắt lưng trong vòng 24 giờ khởi phát cũng hỗ trợ mạnh mẽ chẩn đoán. Trong viêm màng não vô khuẩn tái phát, cần luôn thực hiện PCR dịch não tủy.
Mặc dù có thể tự cải thiện chỉ với liệu pháp hỗ trợ, nhưng liệu pháp kháng virus theo kinh nghiệm được thực hiện rộng rãi 1).
Lưu ý, có báo cáo ca bệnh sử dụng một liều dexamethasone trước khi chẩn đoán xác định cho triệu chứng viêm màng não nặng5). Cũng có báo cáo cải thiện triệu chứng cấp bằng NSAID3).
Không có phương pháp dự phòng nào được thiết lập. Việc dự phòng bằng valacyclovir được xem xét, nhưng trong một RCT (Aurelius et al., 2012) (valacyclovir 500 mg hai lần mỗi ngày so với giả dược, dùng trong 1 năm + theo dõi 1 năm), nguy cơ tái phát MM ở nhóm valacyclovir thậm chí còn cao hơn đáng kể, và hiệu quả dự phòng không được chứng minh2).
Đã có báo cáo về các trường hợp ức chế tái phát hiệu quả bằng colchicine, nhưng đây không phải là phương pháp dự phòng được thiết lập chung (xem phần Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai).
Phù gai thị
Acetazolamide: Lựa chọn đầu tay trong quản lý nội khoa. Dùng đến liều tối đa cho phép.
Mở vỏ bao thần kinh thị giác (optic nerve sheath fenestration): Lựa chọn phẫu thuật cho các trường hợp khó kiểm soát bằng thuốc.
Phẫu thuật dẫn lưu dịch não tủy (ví dụ: dẫn lưu não thất-ổ bụng): Được xem xét khi tăng áp lực nội sọ kéo dài.
Liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài
Đáp ứng với điều trị cấp tính: Liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài thường biến mất giữa các đợt.
Theo dõi: Liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài hai bên nhẹ do tăng áp lực nội sọ dự kiến sẽ cải thiện khi điều trị bệnh nguyên phát.
Kính lăng kính: Được xem xét như liệu pháp điều trị triệu chứng nếu song thị kéo dài.
Liệu pháp kháng virus dự phòng (valacyclovir) được xem xét, nhưng RCT của Aurelius và cộng sự (2012) chưa chứng minh hiệu quả 2). Một số trường hợp hiệu quả với colchicine cũng được báo cáo nhưng chưa được xác lập. Tần suất tái phát có xu hướng giảm dần theo năm tháng.
Sinh lý bệnh của viêm màng não Mollaret chưa được xác định, nhưng một số giả thuyết đã được đề xuất.
Nhiễm trùng tiềm ẩn và tái hoạt động HSV-2: Được coi là cơ chế chính. HSV-2 tồn tại tiềm ẩn trong hạch thần kinh sọ và hạch rễ sau tủy sống, khi tái hoạt động sẽ đến màng não qua dịch não tủy, gây ra phản ứng viêm lympho bào.
Giả thuyết thiếu hụt thụ thể Toll-like 3: Willmann và cộng sự cho rằng thiếu hụt TLR3, liên quan đến đáp ứng virus của miễn dịch bẩm sinh, có thể là yếu tố nguy cơ cho MM liên quan đến HSV-21).
Giả thuyết cytokine: Sự gia tăng IL-6 và TNF-α trong dịch não tủy đã được báo cáo, cho thấy sự giải phóng quá mức cytokine do nhiễm virus tiềm ẩn1).
Con đường thể viêm NLRP3: Colchicine ức chế NLRP3 và giảm tiết IL-1β, IL-6 và IL-18. Cơ chế này được cho là giải thích hiệu quả của colchicine trong MM kèm bệnh Kikuchi3).
Đột biến gen MEFV: Các đột biến P369S/R408Q liên quan đến biểu hiện lâm sàng không điển hình của sốt Địa Trung Hải gia đình, và mối liên quan với bệnh Kikuchi và MM đã được đề xuất3). Các báo cáo ca bệnh có dải oligoclonal dương tính trong dịch não tủy ủng hộ cơ chế miễn dịch3).
Giả thuyết u biểu mô nội sọ: Phản ứng miễn dịch chống lại các thành phần biểu mô vảy rò rỉ không liên tục từ nang gây ra các đợt viêm màng não. Nang có thể xẹp trên hình ảnh sau đợt, gây khó phát hiện, cần đánh giá bằng CT hoặc MRI trong giai đoạn không triệu chứng 1).
Giả thuyết liên quan đến EBV: Sự tái hoạt của nhiễm trùng tiềm ẩn trong hệ thần kinh trung ương sau nhiễm EBV nguyên phát được cho là có liên quan 1).
Ngoài ra, các tổn thương viêm ở thân não (trung não, cầu não, hành não) có thể gây ra nhiều rối loạn vận động mắt. Hội chứng lưng trung não (hội chứng Parinaud) biểu hiện liệt nhìn lên, liệt quy tụ, phân ly phản xạ ánh sáng-điều tiết, rung giật nhãn cầu co rút quy tụ và co rút mi mắt (dấu hiệu Collier). Tắc cống não có thể kèm phù gai thị.
Handa et al. (2024) báo cáo thử nghiệm colchicine ở một phụ nữ Nhật Bản 41 tuổi mang đột biến gen MEFV P369S/R408Q (bị MM tái phát trong 21 năm kèm bệnh Kikuchi) 3). Bắt đầu với 0,5 mg/ngày, khi tái phát ở liều 1,0 mg/ngày, liều được tăng lên 1,5 mg/ngày, giúp ức chế tái phát trong một năm rưỡi. Prednisolone 15-20 mg/ngày không đủ hiệu quả. Cơ chế được cho là do colchicine ức chế thể viêm NLRP3 (ức chế sản xuất IL-1β, IL-6 và IL-18).
Trường hợp này là một ví dụ có nền tảng di truyền cụ thể, và việc áp dụng cho MM nói chung chưa được thiết lập.
Trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng của Aurelius et al. (2012), valacyclovir 500 mg hai lần mỗi ngày so với giả dược được dùng trong 1 năm và theo dõi trong 1 năm, nhưng nguy cơ tái phát MM ở nhóm valacyclovir cao hơn đáng kể, và hiệu quả phòng ngừa không được chứng minh 2). Việc thiết lập liệu pháp dự phòng dài hạn cho MM liên quan đến HSV-2 vẫn là một thách thức trong tương lai.
Tỷ lệ đồng nhiễm HSV-2 ở người nhiễm HIV được báo cáo cao gấp khoảng ba lần so với dân số chung, làm dấy lên lo ngại về sự gia tăng số ca MM 4). Khi số lượng tế bào lympho CD4 vượt quá 500, cần xem xét nhiễm trùng không cơ hội và điều trị HSV-2 thích hợp là rất quan trọng 4).
Haider et al. (2025) báo cáo một trường hợp chẩn đoán sai kéo dài nhiều năm, chỉ ra sự suy giảm chất lượng cuộc sống do lo âu và trầm cảm vì diễn tiến tái phát, và tầm quan trọng của tâm thần học liên lạc 5). Chẩn đoán sớm bằng PCR dịch não tủy và tránh sử dụng kháng sinh phổ rộng không cần thiết được nhấn mạnh là những vấn đề quan trọng.
