La meningite di Mollaret (MM), nota anche come meningite linfocitaria benigna ricorrente (MLBR), è una rara forma ricorrente di meningite asettica. Fu descritta per la prima volta nel 1944 dal neurologo francese Pierre Mollaret 1, 2).
La prevalenza è stimata in circa 2/100.000 2). Colpisce più frequentemente le donne (circa il 70%), con un’età media di insorgenza di 35-40 anni 2). Ogni episodio dura solitamente 2-7 giorni e si risolve spontaneamente. Il numero di recidive è generalmente di 3-8 e l’intervallo tra gli episodi varia notevolmente da poche settimane a diversi anni. La frequenza delle recidive tende a diminuire nel tempo.
I sintomi neuro-oftalmologici riportati includono edema papillare, anisocoria, neurite ottica, paralisi del nervo abducente, diplopia, uveite e congiuntivite palpebrale. Anche questi sintomi oculari scompaiono tra gli episodi.
Il numero di recidive è generalmente di 3-8 e l’intervallo tra gli episodi varia notevolmente da persona a persona, da poche settimane a diversi anni. La frequenza delle recidive tende a diminuire nel tempo, ma se la causa è un epidermoide intracranico, possono verificarsi 30 o più episodi.
Papilla e nervo ottico
Edema papillare (papilledema) : il reperto oftalmologico più frequente. Riflette un aumento della pressione intracranica.
Neurite ottica (optic neuritis) : dovuta alla propagazione dell’infiammazione al nervo ottico.
Edema papillare con pressione di apertura normale : sono stati riportati anche casi senza ipertensione intracranica.
Movimenti oculari e altro
Paralisi del VI nervo cranico (nervo abducente) : un danno al motoneurone del muscolo retto laterale causa deficit di abduzione e strabismo convergente paralitico. In caso di ipertensione endocranica può verificarsi una lieve paralisi bilaterale del nervo abducente.
Anisocoria : per diffusione dell’infiammazione al sistema nervoso autonomo.
Uveite : diffusione dell’infiammazione intraoculare.
Blefarocongiuntivite : coinvolgimento di HSV-2 sulla superficie oculare.
Le cause della meningite di Mollaret sono varie. Le principali categorie sono elencate di seguito.
| Categoria | Causa |
|---|---|
| Virale | HSV-2 (più comune), HSV-1, virus varicella-zoster, EBV, echovirus, virus Coxsackie |
| Autoimmune / autoinfiammatoria | LES, febbre mediterranea familiare (FMF), malattia di Behçet, sarcoidosi |
| Strutturale e altro | Epidermoide intracranico, immunodeficienza (sindrome di Good, deficit di IgG sottoclasse 2, CVID) |
L’HSV-2 viene rilevato mediante PCR del CSF nella maggior parte dei casi ed è la causa più comune 1, 2, 5). L’HSV-2 rimane latente nei gangli cranici e nei gangli delle radici dorsali del midollo spinale e la sua riattivazione può causare meningite.
Secondo una definizione rigorosa, la diagnosi di MM è limitata ai casi non infettivi (PCR del CSF negativa), ma con la diffusione della PCR si tende a includere anche i casi positivi per HSV-2 1, 2). Nei pazienti con HIV, il tasso di co-infezione da HSV-2 è elevato (30-70%), aumentando il rischio di MM 4).
La meningite chimica dovuta a perdita intermittente di componenti squamose da una cisti epidermoide intracranica è anch’essa una causa importante; i casi associati a epidermoide possono presentare oltre 30 episodi 1). Le cisti collassano dopo la fuoriuscita del contenuto, rendendo difficile l’identificazione all’imaging al momento dei sintomi; è necessaria una valutazione di imaging in fase asintomatica 1).
Sono stati riportati casi di concomitanza di malattia di Kikuchi (linfadenite necrotizzante istiocitaria) con mutazioni P369S/R408Q del gene MEFV 3).
Esistono anche casi non infettivi (PCR del CSF negativa). Sono state riportate diverse cause, tra cui malattie autoimmuni (LES, malattia di Behçet, FMF), epidermoidi intracranici, farmaci (reazione di ipersensibilità indotta da FANS) e stati di immunodeficienza1).
Le cellule di Mollaret non sono una conferma patologica definitiva ma supportano fortemente la diagnosi. Fragili e facilmente lisabili, è importante una puntura lombare precoce 1). Cellule simili sono state riportate in sarcoidosi, malattia di Behçet, virus varicella-zoster e WNV, con specificità limitata 1).
I criteri diagnostici di Bruyn (1962) e i criteri modificati di Galdi sono riportati di seguito1).
| Elemento | Criteri di Bruyn (1962) | Criteri modificati di Galdi |
|---|---|---|
| Febbre | Obbligatorio | Non obbligatorio |
| Recidiva dei segni di irritazione meningea | Obbligatorio | Obbligatorio |
| Aumento della cellularità nel liquor | Obbligatorio | Obbligatorio |
| Periodo asintomatico | Da alcune settimane ad alcuni mesi | Esteso a pochi giorni o anni |
| Sequele | Nessuna | Nessuna |
| Anomalie neurologiche | Non descritto | Transitorio in circa la metà |
| Microrganismo causale | Non identificato | In fase di revisione con la diffusione della PCR |
Nei pazienti HIV con CD4 <350, è necessario escludere prioritariamente infezioni opportunistiche come la criptococcosi 4).
La PCR del liquido cefalorachidiano è il gold standard e la rilevazione del DNA di HSV-2 conferma la diagnosi 5). La rilevazione delle cellule di Mollaret tramite puntura lombare entro 24 ore dall’esordio dei sintomi supporta fortemente la diagnosi. Nella meningite asettica ricorrente, la PCR del liquido cefalorachidiano deve essere sempre eseguita.
È possibile una risoluzione spontanea con sole cure di supporto, ma la terapia antivirale empirica è ampiamente praticata 1).
Esiste un rapporto di caso in cui una singola dose di desametasone è stata utilizzata prima della conferma diagnostica per sintomi gravi di meningite 5). Ci sono anche segnalazioni di miglioramento dei sintomi acuti con FANS 3).
Non esiste un metodo di prevenzione consolidato. È stata presa in considerazione la somministrazione profilattica di valaciclovir, ma nello studio randomizzato controllato di Aurelius et al. (2012) (valaciclovir 500 mg due volte al giorno vs placebo, trattamento per 1 anno + follow-up per 1 anno), il rischio di recidiva di MM era significativamente più alto nel gruppo valaciclovir e non è stato dimostrato alcun effetto preventivo2).
Sono stati riportati anche casi di efficacia della colchicina nel sopprimere le recidive, ma non si tratta di un metodo di prevenzione generalmente consolidato (vedere la sezione «Ricerca recente e prospettive future»).
Papilledema
Acetazolamide : trattamento di prima linea nella gestione medica. Somministrare fino alla dose massima tollerata.
Fenestrazione della guaina del nervo ottico : opzione chirurgica in caso di difficile controllo con terapia farmacologica.
Derivazione del liquido cerebrospinale (shunt ventricolo-peritoneale, ecc.) : considerata in caso di ipertensione endocranica persistente.
Paralisi del nervo abducente
Risposta al trattamento acuto : la paralisi del nervo abducente spesso scompare tra gli episodi.
Osservazione : una lieve paralisi bilaterale del nervo abducente dovuta a ipertensione endocranica dovrebbe migliorare con il trattamento della malattia di base.
Occhiali prismatici : considerati come terapia sintomatica per la diplopia persistente.
La terapia antivirale profilattica (valaciclovir) può essere presa in considerazione, ma lo studio randomizzato controllato di Aurelius et al. (2012) non ne ha dimostrato l’efficacia 2). Sono stati riportati anche casi di efficacia della colchicina, ma non è consolidato. La frequenza delle recidive tende a diminuire con il passare degli anni.
La fisiopatologia della meningite di Mollaret non è stabilita, ma sono state proposte diverse ipotesi.
Infezione latente e riattivazione di HSV-2 : considerato il meccanismo principale. L’HSV-2 rimane latente nei gangli dei nervi cranici e nei gangli delle radici dorsali del midollo spinale e, durante la riattivazione, raggiunge le meningi attraverso il CSF, provocando una reazione infiammatoria linfocitaria.
Ipotesi del deficit di Toll-like receptor 3 (TLR3) : Willmann et al. hanno proposto che un deficit di TLR3, coinvolto nella risposta immunitaria innata ai virus, possa predisporre alla MM associata a HSV-21).
Ipotesi delle citochine : È stato riportato un aumento di IL-6 e TNF-α nel CSF, suggerendo un rilascio eccessivo di citochine dovuto a un’infezione virale latente1).
Via dell’inflammasoma NLRP3 : La colchicina inibisce NLRP3 e riduce la secrezione di IL-1β, IL-6 e IL-18. Questo meccanismo potrebbe spiegare l’efficacia della colchicina nella MM associata alla malattia di Kikuchi3).
Mutazioni del gene MEFV : Le mutazioni P369S/R408Q sono associate a un quadro clinico atipico della febbre mediterranea familiare (FMF) e sono state suggerite come correlate alla malattia di Kikuchi e alla MM3). Casi riportati di bande oligoclonali positive nel CSF supportano un meccanismo immunologico3).
Ipotesi dell’epidermoide intracranico: La reazione immunitaria ai componenti epiteliali squamosi che fuoriescono intermittentemente dalla cisti provoca episodi di meningite. Dopo un episodio, la cisti può collassare e diventare difficile da rilevare all’imaging; è necessaria una valutazione con TC o RM in fase asintomatica 1).
Ipotesi correlata all’EBV: È stato suggerito che una riattivazione di un’infezione latente del SNC dopo un’infezione primaria da EBV possa essere coinvolta 1).
Inoltre, lesioni infiammatorie del tronco encefalico (mesencefalo, ponte, midollo allungato) possono causare vari disturbi oculomotori. La sindrome dorsale del mesencefalo (sindrome di Parinaud) comprende paralisi dello sguardo verso l’alto, paralisi della convergenza, dissociazione luce-vicino, nistagmo da retrazione alla convergenza e retrazione palpebrale (segno di Collier). L’occlusione dell’acquedotto cerebrale può causare papilledema.
Handa et al. (2024) hanno provato la colchicina in una donna giapponese di 41 anni con mutazione P369S/R408Q del gene MEFV (MM recidivante da 21 anni associata a malattia di Kikuchi) 3). Iniziata a 0,5 mg/die, si è verificata una recidiva a 1,0 mg/die, quindi la dose è stata aumentata a 1,5 mg/die, ottenendo una soppressione delle recidive per un anno e mezzo. Il prednisolone 15-20 mg/die era insufficiente. Il meccanismo proposto è l’inibizione dell’inflammasoma NLRP3 da parte della colchicina (soppressione della produzione di IL-1β, IL-6 e IL-18).
Questo caso presenta un background genetico specifico e la sua applicazione alla MM generale non è stabilita.
Nello studio randomizzato controllato di Aurelius et al. (2012), valaciclovir 500 mg due volte al giorno vs placebo è stato somministrato per un anno con follow-up di un anno, ma il rischio di recidiva di MM nel gruppo valaciclovir era significativamente più alto e l’effetto preventivo non è stato dimostrato2). La definizione di una terapia profilattica a lungo termine per la MM associata a HSV-2 rimane una sfida futura.
Il tasso di coinfezione da HSV-2 nei soggetti con infezione da HIV è circa tre volte superiore rispetto alla popolazione generale, sollevando preoccupazioni per un aumento dei casi di MM 4). Quando la conta dei linfociti CD4 supera 500, è importante considerare un’infezione non opportunistica e trattare adeguatamente l’HSV-2 4).
Haider et al. (2025) hanno riportato un caso di diagnosi errata protrattasi per diversi anni, sottolineando la riduzione della qualità della vita dovuta ad ansia e depressione correlate al decorso ricorrente e l’importanza della consulenza psichiatrica 5). La diffusione della PCR sul liquido cefalorachidiano per una diagnosi precoce e l’evitamento di antibiotici ad ampio spettro non necessari sono evidenziati come questioni importanti.
