Менингит Молларе (ММ), также называемый рецидивирующим доброкачественным лимфоцитарным менингитом (РДЛМ), является редкой рецидивирующей формой асептического менингита. Впервые он был описан в 1944 году французским неврологом Пьером Молларе 1, 2).
Распространенность оценивается примерно в 2/100 000 2). Чаще встречается у женщин (около 70%), средний возраст начала — 35–40 лет 2). Каждый эпизод обычно длится 2–7 дней и проходит спонтанно. Количество рецидивов обычно составляет 3–8, а интервал между эпизодами сильно варьируется от нескольких недель до нескольких лет. Частота рецидивов имеет тенденцию к снижению с течением времени.
Нейроофтальмологические симптомы включают отек диска зрительного нерва, анизокорию, неврит зрительного нерва, паралич отводящего нерва, диплопию, увеит и конъюнктивит век. Эти глазные симптомы также исчезают между эпизодами.
Количество рецидивов обычно составляет 3–8, а интервал между эпизодами сильно варьируется от человека к человеку, от нескольких недель до нескольких лет. Частота рецидивов имеет тенденцию к снижению с течением времени, но если причиной является внутричерепная эпидермоидная киста, может возникнуть 30 и более эпизодов.
Диск зрительного нерва и зрительный нерв
Отек диска зрительного нерва (папилледема) : наиболее частый офтальмологический признак. Отражает повышенное внутричерепное давление.
Неврит зрительного нерва (оптический неврит) : вследствие распространения воспаления на зрительный нерв.
Отек диска зрительного нерва с нормальным начальным давлением : также сообщалось о случаях без повышенного внутричерепного давления.
Движения глаз и другое
Паралич VI черепного нерва (отводящего нерва) : поражение мотонейрона латеральной прямой мышцы приводит к нарушению отведения и паралитическому сходящемуся косоглазию. При повышении внутричерепного давления может возникнуть двусторонний легкий паралич отводящего нерва.
Анизокория : вследствие распространения воспаления на вегетативную нервную систему.
Увеит : распространение внутриглазного воспаления.
Блефароконъюнктивит : вовлечение HSV-2 в поверхность глаза.
Причины менингита Молларе разнообразны. Основные категории приведены ниже.
| Категория | Причина |
|---|---|
| Вирусная | ВПГ-2 (наиболее часто), ВПГ-1, вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая, ВЭБ, эховирус, вирус Коксаки |
| Аутоиммунная / аутовоспалительная | СКВ, семейная средиземноморская лихорадка (FMF), болезнь Бехчета, саркоидоз |
| Структурные и прочие | Внутричерепная эпидермоидная киста, иммунодефицит (синдром Гуда, дефицит IgG подкласса 2, CVID) |
ВПГ-2 обнаруживается с помощью ПЦР ЦСЖ в большинстве случаев и является наиболее частой причиной 1, 2, 5). ВПГ-2 латентно персистирует в черепных и спинномозговых ганглиях, и его реактивация может вызвать менингит.
Согласно строгому определению, диагноз ММ ограничивается неинфекционными случаями (ПЦР ЦСЖ отрицательная), но с распространением ПЦР наблюдается тенденция к включению ВПГ-2-положительных случаев 1, 2). У ВИЧ-пациентов частота коинфекции ВПГ-2 составляет 30–70%, что увеличивает риск ММ 4).
Химический менингит вследствие прерывистого вытекания плоскоклеточных компонентов из внутричерепной эпидермоидной кисты также является важной причиной; эпидермоид-ассоциированные случаи могут проявляться более 30 эпизодами 1). Кисты спадаются после вытекания содержимого, что может затруднить их идентификацию при визуализации во время симптомов; необходима визуализация в бессимптомный период 1).
Сообщалось о случаях сочетания болезни Кикучи (гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит) с мутациями P369S/R408Q гена MEFV 3).
Существуют также неинфекционные случаи (ПЦР ЦСЖ отрицательная). Сообщается о различных причинах, включая аутоиммунные заболевания (СКВ, болезнь Бехчета, СВУ), внутричерепные эпидермоиды, лекарственные препараты (гиперчувствительность, вызванная НПВП) и состояния иммунодефицита1).
Клетки Молларе не являются патологическим подтверждением, но сильно поддерживают диагноз. Из-за хрупкости и легкого лизиса важна ранняя люмбальная пункция 1). Подобные клетки описаны при саркоидозе, болезни Бехчета, вирусе ветряной оспы и ВЗН, поэтому специфичность ограничена 1).
Диагностические критерии Брюйна (1962) и модифицированные критерии Гальди приведены ниже1).
| Пункт | Критерии Брюйна (1962) | Модифицированные критерии Гальди |
|---|---|---|
| Лихорадка | Обязательно | Не обязательно |
| Рецидив менингеальных симптомов | Обязательно | Обязательно |
| Увеличение количества клеток в ЦСЖ | Обязательно | Обязательно |
| Бессимптомный период | Несколько недель – несколько месяцев | Расширение до нескольких дней – нескольких лет |
| Последствия | Нет | Нет |
| Неврологические нарушения | Не описано | Примерно у половины преходящие |
| Возбудитель | Не идентифицирован | Пересматривается с распространением ПЦР |
У ВИЧ-пациентов с CD4 <350 необходимо в первую очередь исключить оппортунистические инфекции, такие как криптококкоз 4).
ПЦР ликвора является золотым стандартом, и обнаружение ДНК ВПГ-2 подтверждает диагноз 5). Обнаружение клеток Молларе при люмбальной пункции в течение 24 часов после начала симптомов также сильно поддерживает диагноз. При рецидивирующем асептическом менингите обязательно следует проводить ПЦР ликвора.
Возможно спонтанное выздоровление только при поддерживающей терапии, но широко применяется эмпирическая противовирусная терапия 1).
Имеется сообщение о случае, когда однократная доза дексаметазона была использована до подтверждения диагноза при тяжелых симптомах менингита 5). Также есть сообщения об улучшении симптомов острой фазы с помощью НПВП 3).
Установленного метода профилактики не существует. Рассматривалось профилактическое применение валацикловира, но в РКИ Aurelius et al. (2012) (валацикловир 500 мг два раза в день против плацебо, лечение в течение 1 года + наблюдение в течение 1 года) риск рецидива ММ в группе валацикловира был достоверно выше, и профилактический эффект не был доказан2).
Сообщалось также об эффективных случаях подавления рецидивов колхицином, но это не является общепринятым методом профилактики (см. раздел «Последние исследования и перспективы»).
Отек диска зрительного нерва
Ацетазоламид : препарат первой линии медикаментозного лечения. Назначать до максимально переносимой дозы.
Фенестрация оболочки зрительного нерва : хирургический вариант при трудностях контроля с помощью лекарственной терапии.
Шунтирование ЦСЖ (вентрикулоперитонеальное шунтирование и др.) : рассматривается при стойком повышении внутричерепного давления.
Паралич отводящего нерва
Реакция на острое лечение : паралич отводящего нерва часто исчезает между эпизодами.
Наблюдение : двусторонний легкий паралич отводящего нерва, вызванный повышением внутричерепного давления, должен улучшиться при лечении основного заболевания.
Призматические очки : рассматриваются как симптоматическое лечение при стойкой диплопии.
Профилактическая противовирусная терапия (валацикловир) может рассматриваться, но рандомизированное контролируемое исследование Aurelius et al. (2012) не доказало её эффективность 2). Также сообщалось об эффективных случаях применения колхицина, но это не установлено. Частота рецидивов имеет тенденцию к снижению с течением времени.
Патогенез менингита Молларе до конца не установлен, но было предложено несколько гипотез.
Латентная инфекция и реактивация ВПГ-2 : считается основным механизмом. ВПГ-2 латентно персистирует в ганглиях черепных нервов и спинномозговых ганглиях, а при реактивации достигает мозговых оболочек через ЦСЖ, вызывая лимфоцитарную воспалительную реакцию.
Гипотеза дефицита Toll-подобного рецептора 3 (TLR3) : Willmann et al. предположили, что дефицит TLR3, участвующего в врожденном иммунном ответе на вирусы, может предрасполагать к ВПГ-2-ассоциированному ММ1).
Цитокиновая гипотеза : Сообщалось о повышении уровня IL-6 и TNF-α в ЦСЖ, что предполагает избыточное высвобождение цитокинов вследствие латентной вирусной инфекции1).
Путь инфламмасомы NLRP3 : Колхицин подавляет NLRP3 и снижает секрецию IL-1β, IL-6 и IL-18. Этот механизм может объяснить эффективность колхицина при ММ, ассоциированном с болезнью Кикучи3).
Мутации гена MEFV : Мутации P369S/R408Q связаны с атипичной клинической картиной семейной средиземноморской лихорадки (FMF) и, как предполагается, связаны с болезнью Кикучи и ММ3). Сообщения о случаях с положительными олигоклональными полосами в ЦСЖ подтверждают иммунологический механизм3).
Внутричерепная эпидермоидная гипотеза: Иммунная реакция на периодически просачивающиеся из кисты компоненты плоского эпителия вызывает эпизоды менингита. После эпизода киста может спадаться и быть трудно обнаружимой при визуализации; необходима оценка с помощью КТ или МРТ в бессимптомный период 1).
EBV-ассоциированная гипотеза: Предполагается, что может быть вовлечена реактивация латентной инфекции ЦНС после первичной инфекции EBV 1).
Кроме того, воспалительные поражения ствола мозга (средний мозг, мост, продолговатый мозг) могут вызывать различные нарушения движений глаз. Дорсальный синдром среднего мозга (синдром Парино) включает паралич взора вверх, паралич конвергенции, диссоциацию свет-близкая реакция, нистагм ретракции при конвергенции и ретракцию века (признак Коллиера). Окклюзия водопровода мозга может привести к застойному диску зрительного нерва.
Handa et al. (2024) применили колхицин у 41-летней японки с мутацией P369S/R408Q гена MEFV (рецидивирующая ММ в течение 21 года в сочетании с болезнью Кикучи) 3). Начальная доза 0,5 мг/сут, при 1,0 мг/сут возник рецидив, поэтому дозу увеличили до 1,5 мг/сут, что привело к подавлению рецидивов в течение полутора лет. Преднизолон 15–20 мг/сут был недостаточно эффективен. Предполагаемый механизм — ингибирование NLRP3-инфламмасомы колхицином (подавление продукции IL-1β, IL-6 и IL-18).
Данный случай имеет специфический генетический фон, и его применение к общей ММ не установлено.
В РКИ Aurelius et al. (2012) валацикловир 500 мг два раза в день по сравнению с плацебо вводили в течение одного года с последующим наблюдением в течение одного года, но риск рецидива ММ в группе валацикловира был значительно выше, и профилактический эффект не был доказан2). Установление долгосрочной профилактической терапии ММ, связанного с ВПГ-2, остается задачей на будущее.
Сообщается, что уровень коинфекции ВПГ-2 у ВИЧ-инфицированных примерно в три раза выше, чем в общей популяции, что вызывает опасения по поводу увеличения числа случаев ММ 4). Если количество CD4-лимфоцитов превышает 500, важно рассмотреть неоппортунистическую инфекцию и провести соответствующее лечение ВПГ-2 4).
Haider et al. (2025) сообщили о случае, который в течение нескольких лет ошибочно диагностировался, и указали на снижение качества жизни из-за тревоги и депрессии, вызванных рецидивирующим течением, а также на важность психиатрической liaison 5). Распространение ПЦР ликвора для ранней диагностики и отказ от ненужных антибиотиков широкого спектра действия подчеркиваются как важные задачи.
