La méningite de Mollaret (MM), également appelée méningite lymphocytaire bénigne récurrente (MLBR), est une forme rare de méningite aseptique récurrente. Elle a été décrite pour la première fois en 1944 par le neurologue français Pierre Mollaret 1, 2).
La prévalence est estimée à environ 2/100 000 2). Elle touche davantage les femmes (environ 70 %), avec un âge moyen d’apparition de 35 à 40 ans 2). Chaque épisode dure généralement de 2 à 7 jours et se résout spontanément. Le nombre de récidives est habituellement de 3 à 8, et l’intervalle entre les épisodes varie considérablement, de quelques semaines à plusieurs années. La fréquence des récidives tend à diminuer avec le temps.
Les symptômes neuro-ophtalmologiques rapportés comprennent un œdème papillaire, une anisocorie, une névrite optique, une paralysie du nerf abducens, une diplopie, une uvéite et une conjonctivite palpébrale. Ces symptômes oculaires disparaissent également entre les épisodes.
Le nombre de récidives est généralement de 3 à 8, et l’intervalle entre les épisodes varie considérablement d’une personne à l’autre, de quelques semaines à plusieurs années. La fréquence des récidives tend à diminuer avec le temps, mais dans les cas où un épidermoïde intracrânien est la cause, jusqu’à 30 épisodes ou plus peuvent survenir.
Papille et nerf optique
Œdème papillaire (papilledema) : le signe ophtalmologique le plus fréquent. Il reflète une hypertension intracrânienne.
Névrite optique (optic neuritis) : due à la propagation de l’inflammation au nerf optique.
Œdème papillaire avec pression d’ouverture normale : des cas sans hypertension intracrânienne ont également été rapportés.
Mouvements oculaires et autres
Paralysie du VIe nerf crânien (nerf abducens) : une lésion du motoneurone du muscle droit externe entraîne une abduction déficiente et un strabisme convergent paralytique. Une paralysie bilatérale légère du nerf abducens peut survenir en cas d’hypertension intracrânienne.
Anisocorie : due à une propagation de l’inflammation au système nerveux autonome.
Uvéite : propagation de l’inflammation intraoculaire.
Blépharoconjonctivite : implication du HSV-2 à la surface oculaire.
Les causes de la méningite de Mollaret sont variées. Les principales catégories sont présentées ci-dessous.
| Catégorie | Cause |
|---|---|
| Virale | HSV-2 (le plus fréquent), HSV-1, virus varicelle-zona, EBV, échovirus, virus Coxsackie |
| Auto-immune / auto-inflammatoire | Lupus érythémateux disséminé (LED), fièvre méditerranéenne familiale (FMF), maladie de Behçet, sarcoïdose |
| Structurel et autres | Épidermoïde intracrânien, immunodéficience (syndrome de Good, déficit en IgG sous-classe 2, CVID) |
Le HSV-2 est détecté par PCR du LCR dans la plupart des cas et constitue la cause la plus fréquente 1, 2, 5). Le HSV-2 reste latent dans les ganglions crâniens et les ganglions de la racine dorsale de la moelle épinière, et sa réactivation peut provoquer une méningite.
Selon une définition stricte, le diagnostic de MM se limite aux cas non infectieux (PCR du LCR négative), mais avec la généralisation de la PCR, on tend à inclure les cas positifs au HSV-2 1, 2). Chez les patients VIH, le taux de co-infection par le HSV-2 est élevé (30 à 70 %), ce qui augmente le risque de MM 4).
La méningite chimique due à une fuite intermittente de composants épidermoïdes d’un kyste épidermoïde intracrânien est également une cause importante ; les kystes épidermoïdes peuvent provoquer plus de 30 épisodes 1). Les kystes épidermoïdes s’affaissent après la fuite de leur contenu, ce qui peut rendre leur identification difficile par imagerie au moment des symptômes ; une évaluation d’imagerie en période asymptomatique est nécessaire 1).
Des cas de maladie de Kikuchi (lymphadénite nécrosante histiocytaire) associée à des mutations P369S/R408Q du gène MEFV ont été rapportés 3).
Il existe également des cas non infectieux (PCR du LCR négative). Diverses causes ont été rapportées, notamment les maladies auto-immunes (LED, maladie de Behçet, FMF), les épidermoïdes intracrâniens, les médicaments (réaction d’hypersensibilité induite par les AINS) et les états d’immunodéficience1).
Les cellules de Mollaret ne sont pas un diagnostic pathologique définitif mais soutiennent fortement le diagnostic. Fragiles et facilement lysées, une ponction lombaire précoce est importante 1). Des cellules similaires ont été rapportées dans la sarcoïdose, la maladie de Behçet, le virus varicelle-zona et le WNV, avec une spécificité limitée 1).
Les critères diagnostiques de Bruyn (1962) et les critères modifiés de Galdi sont présentés ci-dessous1).
| Élément | Critères de Bruyn (1962) | Critères modifiés de Galdi |
|---|---|---|
| Fièvre | Obligatoire | Non obligatoire |
| Récidive des signes d’irritation méningée | Obligatoire | Obligatoire |
| Augmentation du nombre de cellules dans le LCR | Obligatoire | Obligatoire |
| Période asymptomatique | Quelques semaines à quelques mois | Élargi à quelques jours à quelques années |
| Séquelles | Aucune | Aucune |
| Anomalies neurologiques | Non décrit | Transitoire chez environ la moitié |
| Microorganisme causal | Non identifié | En cours de révision avec la généralisation de la PCR |
Chez les patients VIH avec CD4 <350, il est nécessaire d’exclure en priorité les infections opportunistes comme la cryptococcose 4).
La PCR du LCR est l’étalon-or, et la détection de l’ADN du HSV-2 confirme le diagnostic 5). La détection des cellules de Mollaret par ponction lombaire dans les 24 heures suivant le début des symptômes soutient fortement le diagnostic. En cas de méningite aseptique récurrente, une PCR du LCR doit être systématiquement réalisée.
Une résolution spontanée est possible avec des soins de soutien seuls, mais un traitement antiviral empirique est largement pratiqué 1).
Il existe un rapport de cas où une dose unique de dexaméthasone a été utilisée avant la confirmation du diagnostic pour des symptômes sévères de méningite 5). Des rapports indiquent également une amélioration des symptômes aigus avec les AINS 3).
Il n’existe pas de méthode de prévention établie. L’administration prophylactique de valaciclovir a été envisagée, mais dans l’essai randomisé contrôlé d’Aurelius et al. (2012) (valaciclovir 500 mg deux fois par jour vs placebo, traitement d’un an suivi d’un an de suivi), le risque de récidive de MM était significativement plus élevé dans le groupe valaciclovir, et aucun effet préventif n’a été démontré2).
Des cas d’efficacité de la colchicine pour supprimer les récidives ont également été rapportés, mais il ne s’agit pas d’une méthode de prévention généralement établie (voir la section « Recherche récente et perspectives futures »).
Œdème papillaire
Acétazolamide : traitement de première intention en prise en charge médicale. Administrer jusqu’à la dose maximale tolérée.
Fenestration de la gaine du nerf optique : option chirurgicale en cas de difficulté de contrôle par traitement médicamenteux.
Dérivation du LCR (dérivation ventriculo-péritonéale, etc.) : envisagée en cas d’hypertension intracrânienne persistante.
Paralysie du nerf abducens
Réponse au traitement aigu : la paralysie du nerf abducens disparaît souvent entre les épisodes.
Surveillance : une paralysie bilatérale légère du nerf abducens due à une hypertension intracrânienne devrait s’améliorer avec le traitement de la maladie sous-jacente.
Lunettes à prisme : envisagées comme traitement symptomatique en cas de diplopie persistante.
Un traitement antiviral prophylactique (valacyclovir) peut être envisagé, mais l’essai randomisé contrôlé d’Aurelius et al. (2012) n’a pas démontré son efficacité 2). Des cas d’efficacité de la colchicine ont été rapportés, mais cela n’est pas établi. La fréquence des récidives tend à diminuer avec le temps.
La physiopathologie de la méningite de Mollaret n’est pas établie, mais plusieurs hypothèses ont été proposées.
Infection latente et réactivation du HSV-2 : considéré comme le mécanisme principal. Le HSV-2 reste latent dans les ganglions des nerfs crâniens et les ganglions des racines dorsales de la moelle épinière, et lors de la réactivation, il atteint les méninges via le LCR, provoquant une réaction inflammatoire lymphocytaire.
Hypothèse du déficit en Toll-like receptor 3 (TLR3) : Willmann et al. ont proposé qu’un déficit en TLR3, impliqué dans la réponse immunitaire innée aux virus, pourrait prédisposer à la MM associée au HSV-21).
Hypothèse des cytokines : Une augmentation de l’IL-6 et du TNF-α dans le LCR a été rapportée, suggérant une libération excessive de cytokines due à une infection virale latente1).
Voie de l’inflammasome NLRP3 : La colchicine inhibe NLRP3 et réduit la sécrétion d’IL-1β, d’IL-6 et d’IL-18. Ce mécanisme pourrait expliquer l’efficacité de la colchicine dans la MM associée à la maladie de Kikuchi3).
Mutations du gène MEFV : Les mutations P369S/R408Q sont associées à un tableau clinique atypique de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) et ont été suggérées comme liées à la maladie de Kikuchi et à la MM3). Des cas rapportés de bandes oligoclonales positives dans le LCR soutiennent un mécanisme immunologique3).
Hypothèse de l’épidermoïde intracrânien : La réaction immunitaire aux composants épithéliaux squameux qui s’échappent par intermittence du kyste provoque des épisodes de méningite. Après un épisode, le kyste peut être effondré et difficile à détecter par imagerie ; une évaluation par TDM ou IRM en période asymptomatique est nécessaire 1).
Hypothèse liée à l’EBV : Il a été suggéré qu’une réactivation d’une infection latente du SNC après une infection primaire à EBV pourrait être impliquée 1).
De plus, des lésions inflammatoires du tronc cérébral (mésencéphale, pont, moelle allongée) peuvent entraîner divers troubles oculomoteurs. Le syndrome dorsal du mésencéphale (syndrome de Parinaud) se caractérise par une paralysie du regard vers le haut, une paralysie de la convergence, une dissociation lumière-réflexe de près, un nystagmus de retrait à la convergence et une rétraction palpébrale (signe de Collier). L’occlusion de l’aqueduc cérébral peut entraîner un œdème papillaire.
Handa et al. (2024) ont essayé la colchicine chez une femme japonaise de 41 ans porteuse de la mutation P369S/R408Q du gène MEFV (présentant une MM récurrente depuis 21 ans associée à une maladie de Kikuchi) 3). Commencée à 0,5 mg/jour, une récidive est survenue à 1,0 mg/jour, donc la dose a été augmentée à 1,5 mg/jour, ce qui a permis une suppression des récidives pendant un an et demi. La prednisolone à 15-20 mg/jour était insuffisante. Le mécanisme proposé est l’inhibition de l’inflammasome NLRP3 par la colchicine (suppression de la production d’IL-1β, IL-6 et IL-18).
Ce cas présente un contexte génétique spécifique, et son application à la MM générale n’est pas établie.
Dans l’essai randomisé contrôlé d’Aurelius et al. (2012), le valaciclovir 500 mg deux fois par jour versus placebo a été administré pendant un an avec un suivi d’un an, mais le risque de récidive de MM dans le groupe valaciclovir était significativement plus élevé, et l’effet préventif n’a pas été prouvé2). L’établissement d’un traitement prophylactique à long terme pour le MM associé au HSV-2 reste un défi futur.
Le taux de co-infection HSV-2 chez les personnes vivant avec le VIH est environ trois fois plus élevé que dans la population générale, ce qui suscite des inquiétudes quant à l’augmentation du nombre de cas de MM 4). Lorsque le nombre de lymphocytes CD4 dépasse 500, il est important d’envisager une infection non opportuniste et de traiter correctement le HSV-2 4).
Haider et al. (2025) ont rapporté un cas de diagnostic erroné persistant pendant plusieurs années, soulignant la diminution de la qualité de vie due à l’anxiété et à la dépression liées à l’évolution récurrente, ainsi que l’importance de la liaison psychiatrique 5). La généralisation de la PCR du LCR pour un diagnostic précoce et l’évitement d’antibiotiques à large spectre inutiles sont soulignés comme des enjeux importants.
