Meningitis Mollaret (MM), juga disebut meningitis limfositik benigna rekuren (RBLM), adalah bentuk meningitis aseptik rekuren yang jarang. Pertama kali dilaporkan oleh ahli saraf Prancis Pierre Mollaret pada tahun 19441, 2).
Prevalensi diperkirakan sekitar 2/100.000 2). Lebih sering pada wanita (sekitar 70%), dengan usia onset rata-rata 35–40 tahun 2). Setiap episode biasanya berlangsung 2–7 hari dan membaik secara spontan. Jumlah kekambuhan biasanya 3–8 kali, dengan interval antar episode sangat bervariasi dari minggu hingga tahun. Frekuensi kekambuhan cenderung menurun seiring waktu.
Gejala neuro-oftalmologis yang dilaporkan meliputi: edema papil, anisokoria, neuritis optik, paralisis saraf abdusen, diplopia, uveitis, dan blefarokonjungtivitis. Gejala mata ini juga menghilang di antara episode.
Jumlah kekambuhan biasanya 3–8 kali, dengan interval antar episode sangat bervariasi dari minggu hingga tahun antar individu. Frekuensi kekambuhan cenderung menurun seiring waktu, tetapi jika penyebabnya adalah epidermoid intrakranial, dapat terjadi lebih dari 30 episode.
Papil dan Saraf Optik
Edema papil (papilledema): Temuan oftalmologi paling sering. Mencerminkan peningkatan tekanan intrakranial.
Neuritis optik (optic neuritis): Akibat penyebaran peradangan ke saraf optik.
Edema papil dengan tekanan awal normal: Dilaporkan juga terjadi tanpa peningkatan tekanan intrakranial.
Gerakan mata dan lainnya
Kelumpuhan saraf kranial VI (CN6 palsy): Gangguan neuron motorik otot rektus lateralis menyebabkan gangguan abduksi dan esotropia paralitik. Kelumpuhan saraf abdusen bilateral ringan dapat terjadi pada peningkatan tekanan intrakranial.
Anisokoria (anisocoria): Akibat penyebaran peradangan ke sistem saraf otonom.
Uveitis (uveitis): Penyebaran peradangan intraokular.
Blefarokonjungtivitis (blepharoconjunctivitis): Keterlibatan permukaan mata oleh HSV-2.
Penyebab meningitis Mollaret sangat beragam. Klasifikasi utama diberikan di bawah ini.
| Klasifikasi | Penyebab |
|---|---|
| Virus | HSV-2 (paling umum), HSV-1, virus varicella-zoster, EBV, echovirus, virus Coxsackie |
| Autoimun / Auto-inflamasi | SLE, demam Mediterania familial (FMF), penyakit Behçet, sarkoidosis |
| Struktural dan lainnya | Kista epidermoid intrakranial, imunodefisiensi (sindrom Good, defisiensi IgG subkelas 2, CVID) |
HSV-2 terdeteksi pada PCR CSF pada sebagian besar kasus dan merupakan penyebab paling umum 1, 2, 5). HSV-2 bersembunyi di ganglion saraf kranial dan ganglion akar dorsal spinal, dan reaktivasi dapat menyebabkan meningitis.
Menurut definisi ketat, diagnosis MM terbatas pada kasus non-infeksi (PCR CSF negatif), namun dengan meluasnya penggunaan PCR, definisi bergeser untuk mencakup kasus positif HSV-2 1, 2). Pada pasien HIV, tingkat koinfeksi HSV-2 tinggi yaitu 30-70%, meningkatkan risiko MM 4).
Meningitis kimia akibat kebocoran intermiten komponen epitel skuamosa dari kista epidermoid intrakranial juga merupakan penyebab penting, dan pada kasus terkait kista epidermoid dapat muncul lebih dari 30 episode 1). Karena kista kolaps setelah kebocoran isi, identifikasi dengan pencitraan saat gejala muncul mungkin sulit, sehingga diperlukan evaluasi pencitraan pada periode tanpa gejala 1).
Kasus yang menyertai penyakit Kikuchi (limfadenitis nekrotikans histiositik) telah dilaporkan pada kasus dengan mutasi gen MEFV P369S/R408Q 3).
Terdapat kasus non-infeksi (PCR CSF negatif). Berbagai penyebab telah dilaporkan, termasuk penyakit autoimun (SLE, penyakit Behçet, FMF), tumor epitel intrakranial, obat-obatan (reaksi hipersensitivitas akibat NSAID), dan keadaan imunodefisiensi1).
Sel Mollaret bukan diagnosis patologis definitif tetapi sangat mendukung diagnosis. Karena rapuh dan mudah lisis, pungsi lumbal dini pada onset awal penting 1). Sel serupa telah dilaporkan pada sarkoidosis, penyakit Behçet, virus varicella zoster, dan WNV, sehingga spesifisitasnya terbatas 1).
Kriteria diagnosis Bruyn (1962) dan kriteria modifikasi Galdi ditunjukkan di bawah ini 1).
| Item | Kriteria Bruyn (1962) | Kriteria Modifikasi Galdi |
|---|---|---|
| Demam | Wajib | Tidak wajib |
| Kekambuhan gejala iritasi meningeal | Wajib | Wajib |
| Peningkatan jumlah sel CSF | Wajib | Wajib |
| Masa tanpa gejala | Beberapa minggu hingga beberapa bulan | Meluas menjadi beberapa hari hingga beberapa tahun |
| Sekuele | Tidak ada | Tidak ada |
| Kelainan neurologis | Tidak disebutkan | Sekitar setengah bersifat sementara |
| Mikroorganisme penyebab | Tidak teridentifikasi | Sedang direvisi dengan meluasnya PCR |
Pada pasien HIV dengan CD4 <350, infeksi oportunistik seperti kriptokokus harus disingkirkan terlebih dahulu 4).
PCR CSF adalah standar emas, dan diagnosis dipastikan dengan mendeteksi DNA HSV-2 5). Deteksi sel Mollaret pada pungsi lumbal dalam 24 jam onset juga sangat mendukung diagnosis. Pada meningitis aseptik rekuren, PCR CSF harus selalu dilakukan.
Meskipun dapat membaik secara spontan dengan terapi suportif saja, terapi antivirus empiris banyak dilakukan 1).
Perlu dicatat, terdapat laporan kasus pemberian deksametason dosis tunggal sebelum diagnosis pasti untuk gejala meningitis berat5). Ada juga laporan perbaikan gejala akut dengan OAINS3).
Tidak ada metode pencegahan yang terbukti. Profilaksis dengan valasiklovir dipertimbangkan, tetapi dalam RCT (Aurelius et al., 2012) (valasiklovir 500 mg dua kali sehari vs plasebo, pemberian 1 tahun + tindak lanjut 1 tahun), risiko kekambuhan MM pada kelompok valasiklovir justru lebih tinggi secara signifikan, dan efek pencegahan tidak terbukti2).
Kasus efektif penekanan kekambuhan dengan kolkisin telah dilaporkan, tetapi ini bukan metode pencegahan yang mapan secara umum (lihat bagian Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan).
Edema papil
Asetazolamid: Pilihan pertama dalam penanganan medis. Diberikan hingga dosis maksimum yang diizinkan.
Fenestrasi selubung saraf optik (optic nerve sheath fenestration): Pilihan bedah untuk kasus yang sulit dikendalikan dengan obat.
Operasi pintas CSF (misalnya, pirau ventrikuloperitoneal): Dipertimbangkan jika tekanan intrakranial tinggi menetap.
Paralisis saraf abdusen
Respons terhadap terapi akut: Paralisis saraf abdusen sering menghilang di antara episode.
Observasi: Paralisis saraf abdusen bilateral ringan akibat peningkatan tekanan intrakranial diharapkan membaik dengan pengobatan penyakit primer.
Kacamata prisma: Dipertimbangkan sebagai terapi simtomatik jika diplopia menetap.
Terapi antivirus profilaksis (valasiklovir) dipertimbangkan, namun RCT oleh Aurelius et al. (2012) belum membuktikan efektivitasnya 2). Kasus efektif dengan kolkisin juga dilaporkan tetapi belum mapan. Frekuensi kekambuhan cenderung menurun seiring waktu.
Patofisiologi meningitis Mollaret belum pasti, tetapi beberapa hipotesis telah diajukan.
Infeksi laten dan reaktivasi HSV-2: Dianggap sebagai mekanisme utama. HSV-2 tetap laten di ganglion saraf kranial dan ganglion akar dorsal posterior, dan saat reaktivasi mencapai meninges melalui CSF, menyebabkan reaksi inflamasi limfositik.
Hipotesis defisiensi Toll-like receptor 3: Willmann dkk. mengemukakan bahwa defisiensi TLR3, yang terlibat dalam respons virus imunitas bawaan, dapat menjadi predisposisi untuk MM terkait HSV-21).
Hipotesis sitokin: Peningkatan IL-6 dan TNF-α dalam CSF telah dilaporkan, menunjukkan pelepasan sitokin berlebihan akibat infeksi virus laten1).
Jalur inflammasome NLRP3: Kolkisin menghambat NLRP3 dan mengurangi sekresi IL-1β, IL-6, dan IL-18. Mekanisme ini dianggap dapat menjelaskan efektivitas kolkisin pada MM yang menyertai penyakit Kikuchi3).
Mutasi gen MEFV: Mutasi P369S/R408Q terkait dengan gambaran klinis atipikal demam Mediterania familial, dan telah disarankan hubungannya dengan penyakit Kikuchi dan MM3). Laporan kasus dengan pita oligoklonal CSF positif mendukung mekanisme imunologis3).
Hipotesis epiteloma intrakranial: Reaksi imun terhadap komponen epitel skuamosa yang bocor secara intermiten dari kista memicu episode meningitis. Kista mungkin kolaps pada pencitraan pasca-episode sehingga sulit terdeteksi, memerlukan evaluasi CT atau MRI pada fase asimtomatik 1).
Hipotesis terkait EBV: Reaktivasi infeksi laten SSP setelah infeksi EBV primer diduga berperan 1).
Selain itu, lesi inflamasi di batang otak (mesensefalon, pons, medula oblongata) dapat menyebabkan berbagai gangguan gerakan mata. Sindrom dorsal mesensefalon (sindrom Parinaud) menunjukkan paralisis tatap ke atas, paralisis konvergensi, disosiasi refleks cahaya-akomodasi, nistagmus retraksi konvergensi, dan retraksi kelopak mata (tanda Collier). Obstruksi aqueductus serebri dapat disertai papiledema.
Handa et al. (2024) melaporkan percobaan kolkisin pada seorang wanita Jepang berusia 41 tahun dengan mutasi gen MEFV P369S/R408Q (mengalami MM berulang selama 21 tahun dengan penyakit Kikuchi) 3). Dimulai dengan 0,5 mg/hari, dan ketika terjadi kekambuhan pada dosis 1,0 mg/hari, dosis ditingkatkan menjadi 1,5 mg/hari, menghasilkan penekanan kekambuhan selama satu setengah tahun. Prednisolon 15-20 mg/hari tidak cukup efektif. Mekanismenya diduga melalui penghambatan inflamasom NLRP3 oleh kolkisin (penghambatan produksi IL-1β, IL-6, dan IL-18).
Kasus ini merupakan contoh dengan latar belakang genetik tertentu, dan penerapannya pada MM secara umum belum mapan.
Dalam RCT oleh Aurelius et al. (2012), valasiklovir 500 mg dua kali sehari vs plasebo diberikan selama 1 tahun dan diikuti selama 1 tahun, tetapi risiko kekambuhan MM pada kelompok valasiklovir secara signifikan lebih tinggi, sehingga efek pencegahan tidak terbukti 2). Pembentukan terapi pencegahan jangka panjang untuk MM terkait HSV-2 masih menjadi tantangan di masa depan.
Tingkat koinfeksi HSV-2 pada orang dengan HIV dilaporkan sekitar tiga kali lipat dari populasi umum, sehingga dikhawatirkan terjadi peningkatan jumlah kasus MM 4). Jika jumlah limfosit CD4 melebihi 500, pertimbangkan infeksi non-opportunistik dan penting untuk melakukan pengobatan HSV-2 yang tepat 4).
Haider et al. (2025) melaporkan kasus dengan misdiagnosis yang berlangsung selama beberapa tahun, dan menunjukkan penurunan kualitas hidup akibat kecemasan dan depresi karena perjalanan penyakit yang berulang, serta pentingnya psikiatri konsultasi 5). Diagnosis dini dengan PCR CSF dan penghindaran antibiotik spektrum luas yang tidak perlu ditekankan sebagai isu penting.
