Sindrom HaNDL (Sakit Kepala dan Defisit Neurologis dengan Limfositosis Cairan Serebrospinal) adalah sindrom yang membatasi diri sendiri yang ditandai dengan sakit kepala sementara dan defisit neurologis yang disertai peningkatan limfosit dalam cairan serebrospinal (CSF). Dalam Klasifikasi Sakit Kepala Internasional edisi ke-3 (ICHD-3), sindrom ini diklasifikasikan sebagai sakit kepala sekunder dengan kode 7.3.5.
Pertama kali dilaporkan pada tahun 1981, dan pada tahun 1995 Berg dan Williams menamainya “HaNDL”. Penyakit langka ini sering terjadi pada dewasa muda. Dalam tinjauan terhadap 44 kasus anak-anak, 59,1% adalah perempuan2).
Perjalanan klinisnya khas. Terjadi 1 hingga 12 episode yang berlangsung beberapa jam dan berulang selama 1-3 bulan 7). Setelah itu, biasanya membaik secara spontan tanpa kecacatan permanen.
QApakah sindrom HaNDL dapat kambuh setelah sembuh?
A
Episode berulang sebanyak 1–12 kali dalam 1–3 bulan, tetapi setelah periode tersebut biasanya membaik secara spontan, dan tidak ada laporan kekambuhan jangka panjang 7). Namun, pada fase akut saat gejala berulang, diperlukan pemeriksaan dan pemantauan yang cermat.
Gejala HaNDL muncul berulang sebagai kombinasi “sakit kepala” dan “defisit neurologis”.
Sakit kepala: Sakit kepala seperti migrain. Berlangsung setidaknya 4 jam. Jarang muncul sebagai sakit kepala petir (sakit kepala yang mencapai intensitas maksimal dalam 60 detik setelah onset)3). Jika memburuk dengan perubahan posisi, ini menunjukkan peningkatan tekanan intrakranial.
Mati rasa satu sisi: Defisit neurologis paling umum pada orang dewasa. Terjadi pada 71,4% anak-anak2).
Gangguan bicara (afasia): Gejala paling sering pada anak-anak (69,0%)2). Beberapa kasus dilaporkan muncul sebagai afasia total4).
Hemiparesis: Terjadi pada 52,4% anak-anak2).
Gejala visual: Gejala visual seperti aura migrain muncul pada 18% orang dewasa dan hingga 50% anak-anak.
Temuan neurologis termasuk temuan oftalmologis yang penting adalah sebagai berikut.
Temuan Oftalmologis
Edema papil: Edema papil bilateral akibat peningkatan tekanan intrakranial. Dikonfirmasi dengan oftalmoskop. Pada kasus dengan edema papil, tercatat tekanan CSF 61 mmH2O, jumlah sel CSF 827 sel/mm³ (95% limfosit)6).
Paralisis saraf abdusen: Paralisis saraf kranial VI yang menyertai peningkatan tekanan intrakranial. Muncul sebagai gangguan abduksi mata.
Ataksia optik: Gangguan motorik yang dipandu secara visual akibat disfungsi korteks parietal posterior. Muncul sebagai gangguan gerakan tangan yang dipandu secara visual6).
Temuan Neurologis
Temuan Cairan Serebrospinal: Peningkatan sel limfosit dalam cairan serebrospinal (15–760 sel/μL), protein maksimal 200 mg/dL, peningkatan tekanan pembukaan. Jumlah sel cenderung menurun seiring episode (274→385→98→37 sel/μL) 1).
Temuan MRI: Biasanya normal di antara episode. Selama episode, dapat menunjukkan peningkatan kontras leptomeningeal 7).
Elektroensefalografi (EEG): Normal atau gelombang lambat fokal. Tidak ada aktivitas epileptiform 1).
Jika ditemukan peningkatan tekanan intrakranial, setelah memastikan edema papil melalui oftalmoskopi, lakukan angiografi fluorescein, tomografi koherensi optik (OCT), CT atau MRI untuk menyingkirkan lesi desak ruang, evaluasi sinus vena serebral dengan MRV, dan pengukuran tekanan cairan serebrospinal secara sistematis.
QApakah sindrom HaNDL dapat memengaruhi penglihatan?
A
Dapat terjadi edema papil, kelumpuhan saraf abdusen, dan defek lapang pandang sementara 6). Namun, penyakit ini bersifat self-limiting, dan tidak ada laporan kerusakan saraf optik permanen. Kasus pemulihan total ataksia okulomotor setelah 21 hari telah dicatat 6).
Penyebab pasti belum diketahui, namun mekanisme infeksi dan imun dianggap paling mungkin.
Gejala prodromal virus: 25-50% kasus melaporkan gejala mirip virus (demam, gejala saluran napas atas) 2-3 minggu sebelum onset7).
Patogen terkait: HHV-7 (DNA positif di CSF)1), EBV (infeksi primer)7), sitomegalovirus, SARS-CoV-25) telah dilaporkan sebagai pemicu.
Riwayat keluarga migrain: Beberapa kasus anak memiliki riwayat keluarga migrain2).
Pada kasus anak laki-laki berusia 14 tahun yang mengalami HaNDL satu bulan setelah infeksi COVID-19 (SARS-CoV-2), ditemukan jumlah sel CSF 525 sel/μL (99% limfosit) dan protein 98,2 mg/dL 5). Gangguan vasomotor akibat badai sitokin diajukan sebagai hipotesis patofisiologis.
Diagnosis HaNDL adalah diagnosis eksklusi berdasarkan kriteria Klasifikasi Internasional Sakit Kepala Edisi ke-3 5). Item utama ditunjukkan di bawah ini.
Beberapa episode defisit neurologis sementara yang disertai sakit kepala seperti migrain selama 4 jam atau lebih.
Defisit neurologis: salah satu dari parestesia unilateral, afasia, atau hemiparesis
Peningkatan sel limfosit cairan serebrospinal (>15 sel/μL)
Eksklusi penyakit lain (infeksi, penyakit inflamasi, kelainan struktural)
MRI: Normal di antara episode. Dapat menunjukkan peningkatan kontras leptomeningeal selama episode7). Pembatasan difusi pada citra berbobot difusi biasanya tidak terlihat (poin diferensiasi penting dari stroke).
CT perfusi / SPECT: Dapat menunjukkan hipoperfusi lokal selama episode. Tidak sesuai dengan distribusi vaskular (pola oligemik, bukan iskemik).
TCD: Dapat menunjukkan peningkatan kecepatan aliran rata-rata arteri serebri media (MCA) (normal <80 cm/s). Pada kasus terkait EBV, tercatat 86–91 cm/s7).
GRE T2/SWI*: Kadang-kadang dapat ditemukan dilatasi vena drainase (index vein) di area yang bertanggung jawab atas gejala. Pada kasus dengan dilatasi sekitar dua kali lipat dari sisi kontralateral, MRI setelah 3 bulan mengonfirmasi hilangnya temuan tersebut4).
Temuan diferensial penting adalah tidak adanya restriksi difusi pada MRI weighted diffusion, dan kelainan perfusi yang tidak sesuai dengan distribusi vaskular serebral. Konfirmasi pleositosis limfositik pada CSF juga penting untuk diagnosis. Sifat gejala yang berulang dan pemulihan total setelah episode juga membantu membedakan dari stroke.
Tidak ada terapi spesifik yang terbukti, dan terapi simtomatik menjadi andalan. Di Jepang, pengobatan berikut dilakukan termasuk penanganan peningkatan tekanan intrakranial.
Analgesik: Asetaminofen dan OAINS (obat antiinflamasi nonsteroid) digunakan3).
Antiemetik: Metoklopramid dan lainnya digunakan3).
Terapi serangan migrain: OAINS, triptan oral, dan sumatriptan subkutan/semprot hidung merupakan pilihan. Lomerizin hidroklorida (Migsys®) kadang digunakan sebagai profilaksis.
Penanganan Peningkatan Tekanan Intrakranial
Asetazolamid (Diamox®): Obat penghambat produksi cairan serebrospinal. Digunakan sebagai terapi untuk peningkatan tekanan intrakranial meskipun tidak tercakup dalam asuransi.
Drainase CSF (Pungsi Lumbal): Pada kasus dengan tekanan CSF 61 mmH2O yang menunjukkan edema papil dan ataksia visual, drainase 30 mL dikombinasikan dengan asetazolamid menghasilkan pemulihan total dalam 21 hari6).
Kasus Berat: Mungkin diperlukan pemberian manitol, operasi insisi saraf optik (ONSF), atau pemasangan shunt ventrikuloperitoneal (VP).
Terapi Steroid Pulsa: Perbaikan telah dilaporkan pada kasus yang diberikan metilprednisolon (Solu-Medrol) 1 g intravena selama 3 hari1). Digunakan sebagai terapi yang menargetkan mekanisme imun.
Asam valproat: Dosis 300 mg dua kali sehari telah dilaporkan sebagai terapi pemeliharaan setelah pulsed steroid1). Berpotensi menekan cortical spreading depression (CSD), serta memiliki efek antivirus dan anti-inflamasi.
QApakah ada obat khusus untuk sindrom HaNDL?
A
Tidak ada terapi spesifik yang terbukti, dan terapi simtomatik adalah dasar. Laporan kasus menunjukkan efektivitas terapi steroid pulsa, asam valproat, dan nimodipin, tetapi belum ada yang ditetapkan sebagai terapi standar 1, 7). Sebagian besar kasus membaik secara spontan dalam 1-3 bulan.
Mekanisme patofisiologi HaNDL belum diketahui, tetapi ada dua hipotesis utama.
Hipotesis
Mekanisme
Temuan Pendukung
Hipotesis penyebaran depresi kortikal (CSD)
Propagasi depolarisasi neuron yang memperkuat diri sendiri → perubahan aliran darah otak multifase → gejala seperti aura migrain
Temuan SPECT, CT perfusi, TCD, dan indeks vena
Hipotesis vasokonstriksi serebral
Infeksi virus atau respons imun → vasokonstriksi serebral → defisit lokal sementara
TCD (kecepatan aliran MCA meningkat 86–91 cm/s) dan kemiripan dengan RCVS
Mekanisme kompleks yang dipicu oleh infeksi atau peradangan diduga berperan, dan kedua hipotesis tersebut tidak saling eksklusif.
Perubahan gradien ion akibat reaksi inflamasi meninges mendorong pelepasan zat inflamasi, menyebabkan perubahan vasomotor sementara dan gangguan penyerapan cairan serebrospinal. Hal ini diyakini muncul sebagai peningkatan kontras leptomeningeal pada MRI serta peningkatan sel dan protein CSF (peningkatan permeabilitas sawar darah-otak) 7).
Terkait ataksia optik, disfungsi bilateral yang berpusat di korteks parietal posterior dapat menimbulkan gejala mirip sindrom Bálint (ataksia optik, apraksia okulomotor, simultanagnosia).
Sebagai biomarker baru, peningkatan CXCL13 (faktor kemotaktik sel B, 23–62 ng/L) dalam CSF menunjukkan keterlibatan sel B dalam patogenesis, dan peningkatan NfL (rantai ringan neurofilamen, 600 ng/L) menunjukkan kerusakan aksonal sementara 1).
Hipotesis juga diajukan bahwa autoantibodi terhadap saluran kalsium berpintu tegangan (VGCC) memicu penyebaran depresi kortikal dan vasokonstriksi 7).
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Fiamingo dkk. (2022) melaporkan kasus HaNDL (pria 29 tahun) yang dipicu oleh infeksi primer EBV, di mana pemberian nimodipin oral (mulai 60 mg → 30 mg/4 jam → 30 mg/8 jam, diturunkan secara bertahap, diberikan selama 6 minggu) menghasilkan perbaikan gejala yang cepat 7). Antagonis saluran kalsium mungkin telah menekan mekanisme vasokonstriksi.
HHV-7 dan Tantangan terhadap Kriteria Diagnostik Klasifikasi Internasional Sakit Kepala Edisi Ketiga
Sundholm dkk. (2023) melaporkan kasus HaNDL dengan HHV-7 DNA (viral load rendah) positif di cairan serebrospinal, mempertanyakan kriteria diagnostik “pencarian etiologi negatif” yang diminta oleh Klasifikasi Sakit Kepala Internasional edisi ke-3 1). Deteksi patogen dalam jumlah kecil berpotensi mengecualikan diagnosis, sehingga pentingnya pencarian patogen komprehensif menggunakan teknologi sekuensing generasi berikutnya (NGS) disarankan.
Peningkatan CXCL13 (penanda keterlibatan sel B dalam patogenesis) di cairan serebrospinal adalah biomarker pertama yang dilaporkan pada HaNDL, dan diharapkan berkontribusi pada pemahaman patofisiologi di masa depan 1). Peningkatan NfL mencerminkan kerusakan aksonal sementara dan berpotensi digunakan untuk menilai aktivitas penyakit.
Garcia dkk. (2022) melaporkan kasus seorang anak laki-laki berusia 14 tahun yang mengalami HaNDL satu bulan setelah infeksi SARS-CoV-2. CSF menunjukkan 525 sel/μL dan protein 98,2 mg/dL, menunjukkan bahwa badai sitokin dapat memicu disfungsi vasomotor 5).
Vena indeks (dilatasi vena drainase di area yang bertanggung jawab atas gejala) yang terdeteksi pada pencitraan SWI/GRE T2* sedang diteliti sebagai penanda diferensiasi dari stroke 4). Ini diposisikan sebagai bukti pencitraan dari mekanisme CSD, dan verifikasi reprodusibilitas antar kasus merupakan tantangan di masa depan.
Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
