眼科檢查結果
HaNDL症候群（伴隨腦脊髓液淋巴球增多的頭痛和神經功能缺損症候群）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是HaNDL症候群？
Section titled “1. 什麼是HaNDL症候群？”HaNDL（頭痛和神經功能缺損伴腦脊液淋巴球增多）症候群是一種自限性症候群，特徵為短暫性頭痛和神經功能缺損，並伴有腦脊液淋巴球增多。在國際頭痛分類第三版（ICHD-3）中，它被歸類為次發性頭痛代碼7.3.5。
該症候群於1981年首次報告，1995年由Berg和Williams命名為「HaNDL」。這是一種罕見疾病，好發於年輕成人。一項針對44例兒童病例的回顧顯示，59.1%為女童2)。
臨床病程具有特徵性。1至12次發作，每次持續數小時，在1至3個月內反覆發作7)。之後通常自行緩解，不留永久性功能障礙。
Q
HaNDL症候群一旦治癒，會復發嗎？
A
在1至3個月內反覆發作1至12次，但該時期過後通常自然緩解，未見長期復發的報告7)。然而，在症狀反覆的急性期，需要詳細檢查和追蹤觀察。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”HaNDL的症狀以頭痛和神經功能缺損的組合形式反覆出現。
- 頭痛：偏頭痛樣頭痛，持續至少4小時。罕見情況下表現為雷擊樣頭痛（60秒內達到最大強度的頭痛）3)。體位改變時加重提示顱內壓增高。
- 單側感覺異常：成人中最常見的神經功能缺損。兒童中占71.4%2)。
- 語言障礙（失語症）：兒童中最常見的症狀（69.0%）2)。部分病例表現為完全性失語4)。
- 偏癱：兒童中占52.4%2)。
- 視覺症狀：偏頭痛先兆樣視覺症狀在成人中占18%，兒童中高達50%。
包括眼科檢查在內的神經學檢查結果如下所述。
神經學檢查結果
腦脊髓液檢查：淋巴球性腦脊髓液細胞增多（15~760 cells/μL），蛋白最高200 mg/dL，開放壓升高。每次發作後細胞數有減少趨勢（274→385→98→37 cells/μL）1)。
MRI表現：發作間期通常正常。發作期間可能出現軟腦膜顯影增強7)。
腦電圖（EEG）：正常或局部慢波。無癲癇活動1)。
如果存在顱內壓增高，應在眼底鏡檢查確認視乳頭水腫後，系統性地進行螢光眼底攝影、光學同調斷層掃描（OCT）、CT或MRI排除佔位性病變、MRV評估腦靜脈竇、以及腦脊髓液壓力測量。
Q
HaNDL症候群會影響視力嗎？
A
可能出現視乳頭水腫、外展神經麻痺和一過性視野缺損6)。但該疾病具有自限性，尚無永久性視神經損傷的報告。有病例記錄在21天內視覺性共濟失調完全恢復6)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”病因尚未確定，但感染與免疫介導機制被認為是主要原因。
- 病毒前驅症狀：25%–50%的病例在發病前2–3週出現病毒樣症狀（如發燒、上呼吸道症狀）7)。
- 相關病原體：已報告HHV-7（腦脊液中DNA陽性）1)、EBV（原發感染）7)、巨細胞病毒和SARS-CoV-25)可作為誘發因素。
- 偏頭痛家族史：部分兒童病例有偏頭痛家族史2)。
在一例14歲男孩的病例中，他在感染COVID-19（SARS-CoV-2）一個月後出現HaNDL，腦脊髓液細胞數為525 cells/μL（99%淋巴球），蛋白為98.2 mg/dL5)。細胞激素風暴引起的血管運動功能障礙被認為是可能的病理生理機制。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”國際頭痛分類第三版（ICHD-3）診斷標準（代碼7.3.5）
Section titled “國際頭痛分類第三版（ICHD-3）診斷標準（代碼7.3.5）”HaNDL的診斷基於國際頭痛分類第三版標準的排除性診斷5)。主要項目如下所示。
- 多次短暫性神經功能缺損發作，伴有持續4小時以上的偏頭痛樣頭痛
- 神經功能缺損：單側感覺異常、失語或偏癱
- 腦脊髓液淋巴球增多（>15 cells/μL）
- 排除其他疾病（感染、發炎性疾病、結構異常）
- 1至3個月內自然緩解
腦脊髓液檢查
Section titled “腦脊髓液檢查”腦脊髓液檢查是診斷中最重要的一項檢查。
| 檢查項目 | 典型值 |
|---|---|
| 白血球計數 | 15～760 cells/μL（淋巴球為主） |
| 蛋白質 | 最高200 mg/dL |
| 開放壓力 | 可能升高 |
- MRI：發作間期正常。發作期可能出現軟腦膜顯影增強7)。DWI通常無擴散限制（與中風的重要鑑別點）。
- CT灌流/SPECT：發作期可能出現局部低灌流。不按血管支配區分布（缺血性而非缺血性模式）。
- TCD（經顱都卜勒）：大腦中動脈（MCA）平均血流速度可能升高（正常<80 cm/s）。EBV相關病例記錄為86–91 cm/s7)。
- GRE T2/SWI*：症狀責任區域的引流靜脈擴張（index vein）可能被觀察到。在對側約2倍擴張的病例中，3個月後的MRI確認其消失4)。
主要鑑別診斷包括腦中風、有預兆的偏頭痛、特發性顱內壓增高（IIH）、腦膜炎、可逆性腦血管收縮症候群（RCVS）、腦靜脈竇血栓、後部可逆性腦病症候群（PRES）6)。
Q
如何區分HaNDL症候群與腦中風？
A
重要的鑑別點包括：MRI擴散加權影像無擴散限制，以及灌流異常不符合腦血管支配區。腦脊髓液淋巴球增多也是診斷所必需的。症狀的反覆性和發作後完全恢復也有助於與腦中風鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無確立的特異性治療，以症狀治療為主。在日本，包括處理顱內壓升高的以下治療措施被採用。
頭痛和噁心的處理
鎮痛藥：使用乙醯胺酚和非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）3)。
止吐藥：使用甲氧氯普胺等3)。
偏頭痛發作治療：可選擇NSAIDs、口服曲普坦類藥物、舒馬普坦皮下注射/鼻噴劑。預防用藥有時使用鹽酸洛美利嗪（Migsis®）。
顱內壓升高的處理
乙醯唑胺（Diamox®）：一種腦脊液生成抑制劑。雖未納入健保，但用於治療顱內壓升高。
腦脊液引流（腰椎穿刺）：在一例腦脊液壓力為61 mmH2O並出現視乳頭水腫和視覺性共濟失調的病例中，聯合使用30 mL引流和乙醯唑胺，21天內完全康復6)。
重症病例：可能需要使用甘露醇、視神經鞘開窗術（ONSF）或腦室腹腔分流術（VP shunt）。
免疫及抗病毒治療
Section titled “免疫及抗病毒治療”- 類固醇脈衝療法：有報告指出，使用甲基潑尼松龍（Solu-Medrol）1 g靜脈注射3天的病例有所改善1)。該療法針對免疫介導機制。
- 丙戊酸：300 mg每日兩次作為類固醇脈衝後的維持療法已有報告1)。可能抑制皮質擴散性抑制（CSD），並具有抗病毒和抗炎作用。
Q
HaNDL症候群有特效藥嗎？
A
尚無確立的特異性治療，以症狀治療為基礎。病例報告顯示類固醇脈衝療法、丙戊酸和尼莫地平可能有效，但均未確立為標準治療1, 7)。多數病例在1至3個月內自然緩解。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”HaNDL的病理機制尚不明確，但主要提出了兩種假說。
| 假說 | 機制 | 支持性發現 |
|---|---|---|
| 皮質擴散性抑制（CSD）假說 | 神經元去極化的自我增殖性傳播→多相性腦血流變化→偏頭痛先兆樣症狀 | SPECT、CT灌注、TCD、指數靜脈所見 |
| 腦血管收縮假說 | 病毒感染或免疫反應→腦血管收縮→一過性局部缺損 | TCD（MCA流速升高86～91 cm/s）、與RCVS的相似性 |
推測存在由感染/發炎觸發的複雜機制，兩種假說並非相互排斥。
腦膜發炎反應引起的離子梯度變化促進發炎物質釋放，導致一過性血管運動變化和腦脊髓液吸收障礙。這被認為在MRI上表現為軟腦膜顯影增強，在腦脊髓液中表現為細胞增多和蛋白升高（血腦屏障通透性增加）7)。
關於視覺性共濟失調，以頂後葉為中心的雙側功能障礙可能出現類似Bálint症候群的症狀（視覺性共濟失調、眼球運動失用、同時性失認）。
作為新型生物標誌物，腦脊髓液中CXCL13（B細胞趨化因子，23–62 ng/L）升高提示B細胞參與病理過程，NfL（神經絲輕鏈，600 ng/L）升高提示一過性軸突損傷1)。
也有假說提出，針對電壓依賴性鈣通道（VGCC）的自體抗體可觸發CSD和血管收縮7)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”尼莫地平治療
Section titled “尼莫地平治療”Fiamingo等人（2022）報告了一例由EBV原發感染誘發的HaNDL病例（29歲男性），口服尼莫地平（起始60 mg，逐漸減量至30 mg/4小時，再至30 mg/8小時，用藥6週）後症狀迅速改善7)。鈣通道阻斷劑可能抑制了血管收縮機制。
HHV-7與國際頭痛分類第三版診斷標準的挑戰
Section titled “HHV-7與國際頭痛分類第三版診斷標準的挑戰”Sundholm等人（2023）報告了一例腦脊髓液中HHV-7 DNA（低病毒量）陽性的HaNDL病例，對國際頭痛分類第三版要求的「陰性病因檢查」診斷標準提出了質疑1)。微量病原體的檢測可能導致診斷被排除，顯示了使用次世代定序（NGS）技術進行全面病原體檢測的重要性。
CXCL13和NfL生物標誌物
Section titled “CXCL13和NfL生物標誌物”腦脊髓液中CXCL13（B細胞病理參與標誌物）升高是HaNDL中首次報告的生物標誌物，有望為未來闡明病理機制做出貢獻1)。NfL升高反映一過性軸突損傷，可能用於評估疾病活動性。
COVID-19後的HaNDL
Section titled “COVID-19後的HaNDL”Garcia等人（2022）報告了一例14歲男孩在SARS-CoV-2感染一個月後發生HaNDL的病例。腦脊髓液顯示525 cells/μL，蛋白98.2 mg/dL，提示細胞因子風暴可能引發血管運動異常5)。
Index靜脈作為生物標誌物的潛力
Section titled “Index靜脈作為生物標誌物的潛力”透過SWI/GRE T2*成像檢測到的index vein（症狀責任區域的引流靜脈擴張）作為與腦中風鑑別的標誌物正在研究中4)。它被視為CSD機制的影像學證據，病例間的可重複性驗證是未來的課題。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
- Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
- Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
- Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
- Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
- Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
- Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.