Le syndrome HaNDL (Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis) est un syndrome auto-limité caractérisé par des céphalées transitoires et des déficits neurologiques accompagnés d’une lymphocytose du liquide céphalorachidien (LCR). Dans la Classification internationale des céphalées, 3e édition (ICHD-3), il est classé sous le code 7.3.5 des céphalées secondaires.
Rapporté pour la première fois en 1981, il a été nommé « HaNDL » par Berg et Williams en 1995. C’est une maladie rare qui survient principalement chez les jeunes adultes. Dans une revue de 44 cas pédiatriques, 59,1 % étaient des filles2).
L’évolution clinique est caractéristique. De 1 à 12 épisodes durent plusieurs heures et se répètent sur une période de 1 à 3 mois 7). Ensuite, ils disparaissent généralement spontanément sans séquelles permanentes.
QLe syndrome HaNDL, une fois guéri, ne récidive-t-il pas ?
A
De 1 à 12 épisodes peuvent se répéter sur une période de 1 à 3 mois, mais après cette période, ils disparaissent généralement spontanément, et aucune récidive à long terme n’a été rapportée 7). Cependant, pendant la phase aiguë où les symptômes se répètent, un examen approfondi et un suivi sont nécessaires.
Les symptômes du syndrome HaNDL apparaissent de manière récurrente comme une combinaison de « céphalée » et de « déficit neurologique ».
Céphalée : céphalée de type migraine. Dure au moins 4 heures. Rarement, elle peut se présenter comme une céphalée en coup de tonnerre (céphalée atteignant son intensité maximale en moins de 60 secondes)3). Une aggravation lors des changements de position suggère une hypertension intracrânienne.
Anomalie sensorielle unilatérale : déficit neurologique le plus fréquent chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est observée dans 71,4 % des cas2).
Troubles du langage (aphasie) : symptôme le plus fréquent chez l’enfant (69,0 %) 2). Certains cas se présentent comme une aphasie globale 4).
Hémiplégie : observée chez 52,4 % des enfants2).
Symptômes visuels : des symptômes visuels de type aura migraineuse apparaissent chez 18 % des adultes et jusqu’à 50 % des enfants.
Les signes neurologiques, y compris les signes ophtalmologiques, sont importants.
Signes ophtalmologiques
Œdème papillaire : Œdème papillaire bilatéral dû à une hypertension intracrânienne. Confirmé par ophtalmoscopie. Dans les cas avec œdème papillaire, une pression du LCR de 61 mmH2O et une cellularité du LCR de 827 cellules/mm³ (95% lymphocytes) ont été rapportées6).
Paralysie du nerf abducens : Paralysie du VIe nerf crânien associée à une hypertension intracrânienne. Se manifeste par un trouble de l’abduction oculaire.
Ataxie optique : Trouble du mouvement visuo-guidé dû à un dysfonctionnement du cortex pariétal postérieur. Se manifeste par un trouble des mouvements de la main guidés par la vision6).
Signes neurologiques
Résultats du liquide céphalorachidien : pléiocytose lymphocytaire (15 à 760 cellules/μL), protéines jusqu’à 200 mg/dL, pression d’ouverture élevée. Le nombre de cellules a tendance à diminuer au fil des épisodes (274→385→98→37 cellules/μL)1).
Imagerie par résonance magnétique (IRM) : Habituellement normale entre les épisodes. Pendant un épisode, un rehaussement leptoméningé peut être observé7).
Électroencéphalogramme (EEG) : normal ou ondes lentes localisées. Aucune activité épileptique n’est observée1).
En cas d’hypertension intracrânienne, après avoir confirmé un œdème papillaire par ophtalmoscopie, réaliser systématiquement une angiographie à la fluorescéine, une tomographie par cohérence optique (OCT), une imagerie par CT ou IRM pour exclure une lésion occupant de l’espace, une évaluation des sinus veineux cérébraux par MRV et une mesure de la pression du liquide céphalorachidien.
QLe syndrome HaNDL peut-il affecter la vision ?
A
Un œdème papillaire, une paralysie du nerf abducens et des déficits visuels transitoires peuvent être présents6). Cependant, cette maladie est auto-limitée et aucun dommage permanent du nerf optique n’a été rapporté. Un cas de récupération complète de l’ataxie optocinétique en 21 jours a été documenté6).
L’étiologie n’est pas établie, mais un mécanisme infectieux ou immuno-médié est considéré comme probable.
Symptômes viraux prodromiques : 25 à 50 % des cas rapportent des symptômes viraux (fièvre, symptômes des voies respiratoires supérieures, etc.) 2 à 3 semaines avant l’apparition de la maladie 7).
Agents pathogènes associés : HHV-7 (ADN positif dans le LCR) 1), EBV (primo-infection) 7), cytomégalovirus, SARS-CoV-2 5) ont été rapportés comme déclencheurs.
Antécédents familiaux de migraine : Des antécédents familiaux de migraine sont observés dans certains cas pédiatriques 2).
Dans le cas d’un garçon de 14 ans ayant développé un HaNDL un mois après une infection par la COVID-19 (SARS-CoV-2), un nombre de cellules dans le LCR de 525 cellules/μL (99 % de lymphocytes) et une protéinorachie de 98,2 mg/dL ont été confirmés5). L’hypothèse physiopathologique proposée est un trouble vasomoteur dû à une tempête de cytokines.
Le diagnostic du HaNDL est un diagnostic d’exclusion basé sur les critères de la 3e édition de la Classification internationale des céphalées5). Les principaux éléments sont présentés ci-dessous.
Épisodes transitoires récurrents de déficits neurologiques, accompagnés de céphalées de type migraineux durant au moins 4 heures.
IRM : normale entre les épisodes. Pendant un épisode, un rehaussement leptoméningé peut être observé7). La restriction de diffusion en séquence de diffusion est généralement absente (point clé pour différencier d’un AVC).
Perfusion TDM / SPECT : peut montrer une hypoperfusion focale pendant un épisode, ne correspondant pas à un territoire vasculaire (motif hypoperfusif plutôt qu’ischémique).
TCD (Doppler transcrânien) : peut montrer une augmentation de la vitesse moyenne du flux dans l’artère cérébrale moyenne (ACM) (normale <80 cm/s). Dans les cas liés à l’EBV, des vitesses de 86-91 cm/s ont été rapportées7).
GRE T2/SWI* : Une dilatation de la veine de drainage (index vein) dans la zone symptomatique peut être observée. Dans les cas où la dilatation est environ deux fois celle du côté controlatéral, la disparition a été confirmée par IRM à 3 mois 4).
Les principaux diagnostics différentiels sont l’accident vasculaire cérébral, la migraine avec aura, l’hypertension intracrânienne idiopathique (HII), la méningite, le syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible (RCVS), la thrombose veineuse cérébrale et le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) 6).
QComment distinguer le syndrome HaNDL d'un accident vasculaire cérébral ?
A
L’absence de restriction de diffusion à l’IRM pondérée en diffusion et le fait que les anomalies de perfusion ne correspondent pas à un territoire vasculaire cérébral sont des éléments clés du diagnostic différentiel. La confirmation d’une pléiocytose lymphocytaire dans le LCR est également essentielle au diagnostic. La récurrence des symptômes et la récupération complète après chaque épisode aident également à distinguer ce syndrome d’un AVC.
Il n’existe pas de traitement spécifique établi, et le traitement est principalement symptomatique. Au Japon, le traitement suivant, y compris la gestion de l’hypertension intracrânienne, est effectué.
Analgésiques : l’acétaminophène et les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont utilisés3).
Antiémétiques : la métoclopramide, etc. est utilisée3).
Traitement des crises de migraine : les AINS, les triptans oraux, la sumatriptan sous-cutanée/par voie nasale sont des options. Le chlorhydrate de lomérizine (Migsis®) peut être utilisé comme traitement préventif.
Prise en charge de l'hypertension intracrânienne
Acétazolamide (Diamox®) : inhibiteur de la production de liquide céphalorachidien. Bien qu’il ne soit pas couvert par l’assurance maladie, il est utilisé comme traitement de l’hypertension intracrânienne.
Drainage du LCR (ponction lombaire) : Chez un patient présentant un œdème papillaire et une ataxie optique avec une pression du LCR de 61 mmH2O, une combinaison de drainage de 30 mL et d’acétazolamide a permis une récupération complète en 21 jours6).
Cas graves : administration de mannitol, incision de la gaine du nerf optique (ONSF), dérivation ventriculopéritonéale (VP) peuvent être nécessaires.
Traitement par bolus de stéroïdes : Une amélioration a été rapportée chez des cas ayant reçu 1 g de méthylprednisolone (Solu-Medrol) en perfusion intraveineuse pendant 3 jours1). Ce traitement est utilisé pour cibler les mécanismes immuno-médiés.
Acide valproïque : 300 mg × 2 fois/jour en traitement d’entretien après un bolus de stéroïdes a été rapporté 1). Il pourrait inhiber la dépression corticale envahissante (CSD) et avoir des effets antiviraux et anti-inflammatoires.
QExiste-t-il un traitement spécifique pour le syndrome de HaNDL ?
A
Il n’existe pas de traitement spécifique établi et le traitement symptomatique est la base. L’efficacité de la corticothérapie par bolus, de l’acide valproïque et de la nimodipine a été rapportée dans des études de cas, mais aucun n’est établi comme traitement standard 1, 7). Dans la plupart des cas, une amélioration spontanée survient en 1 à 3 mois.
Le mécanisme physiopathologique du HaNDL n’est pas élucidé, mais deux hypothèses principales sont proposées.
Hypothèse
Mécanisme
Observations en faveur
Hypothèse de la dépression corticale envahissante (CSD)
Propagation auto-entretenue de la dépolarisation neuronale → modifications polyphasiques du débit sanguin cérébral → symptômes de type aura migraineuse
Résultats de SPECT, CT de perfusion, TCD, et signes de la veine index
TCD (vitesse de l’ACM augmentée à 86-91 cm/s) · Similitude avec le RCVS
Un mécanisme complexe déclenché par une infection ou une inflammation est supposé, et les deux hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives.
On pense que les modifications du gradient ionique dues à la réaction inflammatoire des méninges favorisent la libération de substances inflammatoires, entraînant des modifications vasomotrices transitoires et une altération de l’absorption du LCR. Cela se manifesterait par un rehaussement méningé à l’IRM, une pléiocytose et une élévation des protéines dans le LCR (augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique) 7).
En ce qui concerne l’ataxie optique, un dysfonctionnement bilatéral centré sur le cortex pariétal postérieur peut entraîner des symptômes similaires au syndrome de Bálint (ataxie optique, apraxie oculomotrice, simultagnosie).
Comme nouveaux biomarqueurs, une élévation du CXCL13 (facteur de chimiotaxie des lymphocytes B, 23-62 ng/L) dans le LCR suggère une implication des lymphocytes B dans la pathologie, et une élévation du NfL (neurofilament light chain, 600 ng/L) indique une lésion axonale transitoire, selon les rapports 1).
L’hypothèse selon laquelle des auto-anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) provoquent une CSD et une vasoconstriction a également été proposée 7).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche)
Fiamingo et al. (2022) ont rapporté une amélioration rapide des symptômes chez un patient de 29 ans atteint de HaNDL suite à une primo-infection par le VEB, traité par nimodipine orale (dose initiale de 60 mg, puis réduction progressive à 30 mg/4 h, puis 30 mg/8 h, pendant 6 semaines)7). Les inhibiteurs calciques pourraient avoir supprimé le mécanisme de vasoconstriction.
HHV-7 et défis liés aux critères diagnostiques de la 3e édition de la Classification internationale des céphalées
Sundholm et al. (2023) ont rapporté un cas de HaNDL avec ADN du HHV-7 (faible charge virale) positif dans le liquide céphalorachidien, remettant en question le critère diagnostique de la troisième édition de la Classification internationale des céphalées exigeant une « recherche étiologique négative » 1). La détection de quantités minimes d’agents pathogènes pourrait exclure le diagnostic, soulignant l’importance d’une recherche exhaustive des pathogènes par séquençage de nouvelle génération (NGS).
L’augmentation du CXCL13 (marqueur de l’implication pathologique des cellules B) dans le liquide céphalorachidien a été le premier biomarqueur rapporté dans le HaNDL, et on espère qu’il contribuera à élucider la pathogénie à l’avenir1). L’augmentation du NfL reflète une lésion axonale transitoire et pourrait être appliquée à l’évaluation de l’activité de la maladie.
Garcia et al. (2022) ont rapporté le cas d’un garçon de 14 ans ayant développé un HaNDL un mois après une infection par le SARS-CoV-2. Le LCR contenait 525 cellules/μL et 98,2 mg/dL de protéines, suggérant qu’une tempête de cytokines pourrait déclencher des anomalies vasomotrices5).
La veine index (dilatation veineuse de drainage dans la zone symptomatique) détectée par imagerie SWI/GRE T2* fait l’objet de recherches en tant que marqueur de différenciation avec les accidents vasculaires cérébraux4). Elle est considérée comme une preuve imagée du mécanisme de la CSD, et la validation de sa reproductibilité entre les cas constitue un défi futur.
Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.
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