سندرم HaNDL (سردرد همراه با نقایص عصبی و لنفوسیتوز مایع مغزی-نخاعی)

نکات کلیدی در یک نگاه

سندرم HaNDL یک بیماری خودمحدودشونده است که با سردرد گذرا و نقص عصبی همراه با لنفوسیتوز مایع مغزی-نخاعی مشخص می‌شود.
در طبقه‌بندی بین‌المللی سردرد نسخه سوم (ICHD-3) در گروه سردردهای ثانویه (کد 7.3.5) قرار دارد و طی ۱ تا ۳ ماه به‌طور خودبه‌خود بهبود می‌یابد.
نقص‌های عصبی مانند اختلال حسی یک‌طرفه، آفازی و همی‌پلژی به همراه سردرد میگرنی به صورت اپیزودهای مکرر ظاهر می‌شود.
ممکن است با یافته‌های چشمی مانند ادم پاپی و فلج عصب ابدوسنس همراه باشد.
خطر تشخیص اشتباه با سکته مغزی بالا است؛ یافته‌های MRI بدون محدودیت انتشار و الگوی هیپوپرفیوژن که با ناحیه عروقی مطابقت ندارد، کلید افتراق است.
درمان اختصاصی اثبات شده‌ای وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی است. برای افزایش فشار داخل جمجمه از استازولامید یا درناژ مایع مغزی-نخاعی استفاده می‌شود.
عفونت ویروسی (مانند HHV-7، EBV، SARS-CoV-2) ممکن است باعث شروع بیماری شود.

1. سندرم HaNDL چیست

سندرم HaNDL (سردرد و نقایص عصبی همراه با لنفوسیتوز مایع مغزی-نخاعی) یک سندرم خودمحدودشونده است که با سردرد گذرا و نقایص عصبی همراه با افزایش لنفوسیت‌ها در مایع مغزی-نخاعی (CSF) مشخص می‌شود. در طبقه‌بندی بین‌المللی سردرد نسخه سوم (ICHD-3)، این سندرم در کد 7.3.5 سردردهای ثانویه طبقه‌بندی می‌شود.

این سندرم اولین بار در سال 1981 گزارش شد و در سال 1995 برگ و ویلیامز آن را «HaNDL» نامیدند. این بیماری نادر است و در بزرگسالان جوان شایع‌تر است. در یک مرور بر روی 44 مورد در کودکان، 59.1٪ دختر بودند²⁾.

سیر بالینی مشخص است. ۱ تا ۱۲ دوره به مدت چند ساعت ادامه یافته و طی ۱ تا ۳ ماه تکرار می‌شوند⁷⁾. پس از آن معمولاً بدون نقص دائمی بهبود می‌یابد.

Q آیا سندرم HaNDL پس از بهبودی عود نمی‌کند؟

۱ تا ۱۲ دوره از حملات در طی ۱ تا ۳ ماه تکرار می‌شود، اما پس از گذشت این دوره معمولاً به طور خودبه‌خود بهبود می‌یابد و عود طولانی‌مدت گزارش نشده است⁷⁾. با این حال، در مرحله حاد که علائم تکرار می‌شوند، بررسی دقیق و پیگیری لازم است.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم HaNDL به صورت ترکیبی از «سردرد» و «نقص عصبی» به صورت عودکننده ظاهر می‌شود.

سردرد: سردرد شبیه میگرن. حداقل ۴ ساعت طول می‌کشد. به ندرت ممکن است به صورت سردرد رعدآسا (سردردی که در عرض ۶۰ ثانیه به حداکثر شدت می‌رسد) بروز کند³⁾. اگر با تغییر وضعیت بدن تشدید شود، نشان‌دهنده افزایش فشار داخل جمجمه است.
پارستزی یک طرفه: شایع‌ترین نقص عصبی در بزرگسالان. در کودکان در ۷۱.۴٪ موارد دیده می‌شود²⁾.
اختلال گفتار (آفازی): شایع‌ترین علامت در کودکان (۶۹.۰٪)²⁾. مواردی نیز با آفازی کامل گزارش شده است⁴⁾.
همی‌پارزی: در ۵۲.۴٪ از کودکان دیده می‌شود²⁾.
علائم بینایی: علائم بینایی شبیه اورای میگرن در ۱۸٪ بزرگسالان و تا ۵۰٪ کودکان ظاهر می‌شود.

یافته‌های بالینی

یافته‌های عصبی شامل یافته‌های چشمی به شرح زیر مهم هستند.

یافته‌های چشمی

ادم پاپی (Papilledema) : ادم پاپی دوطرفه ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه. با افتالموسکوپی تایید می‌شود. در مواردی که ادم پاپی مشاهده شد، فشار CSF 61 mmH2O و تعداد سلول‌های CSF 827 سلول/mm³ (95% لنفوسیت) ثبت شده است⁶⁾.

فلج عصب ابدوسنس : فلج عصب ششم جمجمه‌ای ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه. به صورت اختلال در ابداکشن (دور شدن) چشم ظاهر می‌شود.

آتاکسی بینایی (Optic ataxia) : اختلال حرکتی با هدایت بینایی ناشی از اختلال عملکرد قشر آهیانه‌ای خلفی. به صورت اختلال در حرکات دست که توسط بینایی هدایت می‌شود، ظاهر می‌گردد⁶⁾.

یافته‌های عصبی

یافته‌های مایع مغزی-نخاعی: افزایش لنفوسیت‌ها در مایع مغزی-نخاعی (۱۵ تا ۷۶۰ سلول در میکرولیتر)، حداکثر پروتئین ۲۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر، افزایش فشار باز شدن. تعداد سلول‌ها با گذشت هر دوره کاهش می‌یابد (۲۷۴→۳۸۵→۹۸→۳۷ سلول در میکرولیتر)¹⁾.

یافته‌های MRI: معمولاً بین دوره‌ها طبیعی است. در طول دوره ممکن است افزایش کنتراست لپتومننژال (leptomeningeal enhancement) نشان دهد⁷⁾.

الکتروانسفالوگرافی (EEG): طبیعی یا امواج آهسته موضعی. فعالیت صرعی مشاهده نمی‌شود¹⁾.

در صورت وجود افزایش فشار داخل جمجمه، پس از تأیید ادم پاپی در معاینه افتالموسکوپی، به طور سیستماتیک آنژیوگرافی فلورسئین، توموگرافی انسجام نوری (OCT)، رد ضایعه فضاگیر با CT یا MRI، ارزیابی سینوس‌های وریدی مغز با MRV و اندازه‌گیری فشار مایع مغزی-نخاعی انجام می‌شود.

Q آیا سندرم HaNDL می‌تواند بر بینایی تأثیر بگذارد؟

ممکن است ادم پاپی، فلج عصب ابدوسنس و نقص میدان بینایی گذرا رخ دهد⁶⁾. با این حال، این بیماری خودمحدودشونده است و هیچ گزارشی از آسیب دائمی عصب بینایی وجود ندارد. موردی نیز ثبت شده است که در آن آتاکسی بینایی پس از ۲۱ روز به طور کامل بهبود یافته است⁶⁾.

۳. علل و عوامل خطر

علت این بیماری هنوز مشخص نیست، اما مکانیسم‌های عفونی و ایمنی‌واسطه محتمل‌تر هستند.

علائم پیش‌درآمد ویروسی: ۲۵ تا ۵۰٪ موارد، ۲ تا ۳ هفته قبل از شروع بیماری، علائم شبه‌ویروسی (مانند تب، علائم تنفسی فوقانی) گزارش می‌کنند⁷⁾.
عوامل بیماری‌زای مرتبط: HHV-7 (DNA مثبت در مایع مغزی-نخاعی)¹⁾، EBV (عفونت اولیه)⁷⁾، سیتومگالوویروس و SARS-CoV-2⁵⁾ به عنوان عوامل محرک گزارش شده‌اند.
سابقه خانوادگی میگرن: در برخی موارد کودکان، سابقه خانوادگی میگرن مشاهده می‌شود²⁾.

در یک مورد پسر ۱۴ ساله که یک ماه پس از عفونت COVID-19 (SARS-CoV-2) به HaNDL مبتلا شد، تعداد سلول‌های CSF 525 سلول در میکرولیتر (۹۹% لنفوسیت) و پروتئین ۹۸.۲ میلی‌گرم در دسی‌لیتر گزارش شده است⁵⁾. فرضیه پاتوفیزیولوژیک مطرح شده، اختلال حرکتی عروق ناشی از طوفان سیتوکینی است.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای تشخیصی طبقه‌بندی بین‌المللی سردرد نسخه سوم (ICHD-3) (کد ۷.۳.۵)

تشخیص HaNDL یک تشخیص افتراقی بر اساس معیارهای ویرایش سوم طبقه‌بندی بین‌المللی سردرد است ⁵⁾. موارد اصلی در زیر آورده شده است.

اپیزودهای متعدد نقص عصبی گذرا همراه با سردرد میگرنی به مدت ۴ ساعت یا بیشتر
نقص عصبی: هر یک از موارد پارستزی یک طرفه، آفازی، یا همی‌پارزی
پلئوسیتوز لنفوسیتی مایع مغزی-نخاعی (>15 سلول/μL)
رد سایر بیماری‌ها (عفونت‌ها، بیماری‌های التهابی، ناهنجاری‌های ساختاری)
بهبود خودبه‌خودی در عرض ۱ تا ۳ ماه

بررسی مایع مغزی-نخاعی

بررسی مایع مغزی-نخاعی مهم‌ترین آزمایش در تشخیص است.

اقلام آزمایش	مقادیر معمول
تعداد گلبول‌های سفید	۱۵-۷۶۰ سلول در میکرولیتر (غالباً لنفوسیت)
蛋白	最大200 mg/dL
開放圧	上昇することがある

画像検査

MRI：エピソード間は正常。エピソード中に軟髄膜造影増強を認めることがある⁷⁾。拡散強調像での拡散制限は通常認めない（脳卒中との重要な鑑別点）。
CT灌流・単一光子放射断層撮影（SPECT）：エピソード中に局所的低灌流を示すことがある。血管支配域に一致しない（虚血性ではなく乏血性のパターン）。
TCD（経頭蓋ドプラ）：中大脳動脈（MCA）の平均血流速度上昇（正常<80 cm/s）を認める場合がある。EBV関連症例では86〜91 cm/sが記録された⁷⁾。
GRE T2/SWI*：症状責任領域のドレナージ静脈拡張（index vein）が認められることがある。対側の約2倍の拡張を示した症例では、3か月後のMRIで消失が確認されている⁴⁾。

鑑別診断

脳卒中・前兆を伴う片頭痛・特発性頭蓋内圧亢進症（IIH）・髄膜炎・可逆性脳血管攣縮症候群（RCVS）・脳静脈洞血栓症・後部可逆性脳症症候群（PRES）が主な鑑別疾患となる⁶⁾。

Q HaNDL症候群を脳卒中とどのように区別しますか？

MRI拡散強調像で拡散制限がない点、灌流異常が脳血管支配域に一致しない点が重要な鑑別所見である。CSFリンパ球性細胞増多の確認も診断に必須である。症状の反復性とエピソード後の完全回復も脳卒中との鑑別に役立つ。

5. 標準的な治療法

確立された特異的治療はなく、対症療法が中心である。日本においては頭蓋内圧亢進への対応を含む以下の治療が行われる。

対症療法

頭痛・吐き気への対応

鎮痛薬：アセトアミノフェン、NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）が用いられる³⁾。

制吐薬：メトクロプラミドなどを使用する³⁾。

片頭痛発作治療：NSAIDs・経口トリプタン製剤・スマトリプタン皮下注/点鼻が選択肢となる。予防薬としてロメリジン塩酸塩（ミグシス®）が使用されることがある。

頭蓋内圧亢進への対応

アセタゾラミド（ダイアモックス®）：髄液産生抑制薬。保険適用外だが頭蓋内圧亢進の治療薬として用いられる。

CSFドレナージ（腰椎穿刺）：CSF圧61 mmH2Oで乳頭浮腫・視性運動失調を呈した症例では30 mLドレナージとアセタゾラミドの組み合わせで21日以内に完全回復した⁶⁾。

重症例：マンニトール投与、視神経鞘切開術（ONSF）、脳室腹腔（VP）シャント術が必要となる場合がある。

免疫・抗ウイルス療法

ステロイドパルス療法：メチルプレドニゾロン（Solu-Medrol）1 g静注×3日間投与が行われた症例での改善が報告されている¹⁾。免疫介在性機序を標的とした治療として用いられる。
バルプロ酸：300 mg×2回/日の投与がステロイドパルス後の維持療法として報告されている¹⁾。皮質拡延性抑制（CSD）の抑制、抗ウイルス作用・抗炎症作用の可能性がある。

Q HaNDL症候群に特効薬はありますか？

確立された特異的治療はなく対症療法が基本である。ステロイドパルス療法・バルプロ酸・ニモジピンの有効性が症例報告で示されているが、いずれも標準治療として確立されてはいない^{1, 7)}。多くの場合は1〜3か月で自然軽快する。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

HaNDLの病態機序は未解明だが、主に2つの仮説が提唱されている。

仮説	機序	支持する所見
皮質拡延性抑制（CSD）仮説	神経細胞脱分極の自己増殖性伝播→多相性脳血流変化→片頭痛オーラ様症状	SPECT・CT灌流・TCD・index vein所見
脳血管収縮仮説	ウイルス感染または免疫反応→脳血管収縮→一過性局所欠損	TCD（MCA流速上昇86〜91 cm/s）・RCVSとの類似

感染・炎症を契機とした複合的な機序が想定されており、両仮説は相互排他的ではない。

髄膜の炎症反応によるイオン勾配変化が炎症物質の放出を促し、一過性の血管運動変化と髄液吸収障害をもたらす。これがMRIでの軟髄膜造影増強およびCSF細胞増多・蛋白上昇（血液脳関門透過性亢進）として現れると考えられている⁷⁾。

視性運動失調との関連では、後頭頂皮質を中心とした両側性機能障害によってBálint症候群類似の症状（視性運動失調・眼球運動失行・同時失認）が出現しうる。

新規バイオマーカーとして、CSF中のCXCL13（B細胞遊走因子、23〜62 ng/L）上昇はB細胞の病態への関与を示唆し、NfL（神経フィラメント軽鎖、600 ng/L）上昇は一過性の軸索損傷を示唆する所見として報告されている¹⁾。

電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）に対する自己抗体が、CSDおよび血管収縮を惹起するという仮説も提唱されている⁷⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

ニモジピンによる治療

Fiamingoら（2022）は、EBV初感染を契機とするHaNDL症例（29歳男性）に経口ニモジピン（60 mg開始→30 mg/4時間→30 mg/8時間に漸減、6週間投与）を施行し、速やかな症状改善を報告した⁷⁾。カルシウムチャネル拮抗薬が血管収縮機序を抑制した可能性がある。

HHV-7と国際頭痛分類第3版診断基準への課題

Sundholmら（2023）は脳脊髄液中にHHV-7 DNA（低ウイルス量）が陽性であったHaNDL症例を報告し、国際頭痛分類第3版が求める「陰性の病因検索」という診断基準に疑問を呈した¹⁾。微量の病原体検出が診断を除外してしまう可能性があり、次世代シーケンス（NGS）技術を用いた包括的な病原体検索の重要性が示唆されている。

CXCL13・NfLバイオマーカー

脳脊髄液中CXCL13（B細胞の病態関与マーカー）の上昇はHaNDLで初めて報告されたバイオマーカーであり、今後の病態解明への貢献が期待されている¹⁾。NfL上昇は一過性の軸索損傷を反映し、疾患活動性の評価に応用される可能性がある。

COVID-19後のHaNDL

Garciaら（2022）は、14歳男児のSARS-CoV-2感染1か月後にHaNDLを発症した症例を報告した。CSFは525 cells/μL、蛋白98.2 mg/dLであり、サイトカインストームが血管運動異常を惹起する可能性が示唆された⁵⁾。

Index veinのバイオマーカーとしての可能性

SWI/GRE T2*イメージングで検出されるindex vein（症状責任領域のドレナージ静脈拡張）は、脳卒中との鑑別マーカーとしての研究が進んでいる⁴⁾。CSD機序の画像的証拠として位置づけられており、症例間での再現性検証が今後の課題である。

8. 参考文献

Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.