El síndrome HaNDL (cefalea y déficits neurológicos con linfocitosis del líquido cefalorraquídeo) es un síndrome autolimitado caracterizado por cefalea transitoria y déficits neurológicos acompañados de linfocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR). Se clasifica bajo el código de cefalea secundaria 7.3.5 en la Clasificación Internacional de las Cefaleas, 3.ª edición (ICHD-3).
Se informó por primera vez en 1981 y fue nombrado “HaNDL” por Berg y Williams en 1995. Es una enfermedad rara que afecta predominantemente a adultos jóvenes. Una revisión de 44 casos pediátricos encontró que el 59,1% eran niñas 2).
El curso clínico es característico. De uno a doce episodios duran varias horas y se repiten durante un período de uno a tres meses 7). Posteriormente, suele resolverse espontáneamente sin déficits permanentes.
Q¿Una vez que el síndrome de HaNDL se resuelve, no recurre?
A
Los episodios se repiten de 1 a 12 veces durante 1 a 3 meses, pero después de ese período, generalmente se resuelve espontáneamente y no se ha informado recurrencia a largo plazo 7). Sin embargo, durante la fase aguda con síntomas repetidos, se necesitan exámenes exhaustivos y seguimiento.
Los síntomas del HaNDL aparecen de forma recurrente como una combinación de cefalea y déficits neurológicos.
Cefalea: Cefalea similar a la migraña que dura al menos 4 horas. Raramente se presenta como cefalea en trueno (cefalea que alcanza la máxima intensidad en 60 segundos desde el inicio)3). El empeoramiento con cambios posturales sugiere hipertensión intracraneal.
Anomalías sensoriales unilaterales: El déficit neurológico más frecuente en adultos. Presente en el 71.4% de los niños2).
Trastorno del lenguaje (afasia): Síntoma más frecuente en niños (69.0%)2). Algunos casos se presentan con afasia global4).
Hemiparesia: Presente en el 52.4% de los niños2).
Síntomas visuales: Síntomas visuales similares al aura migrañosa ocurren en el 18% de los adultos y hasta el 50% de los niños.
Los siguientes hallazgos neurológicos, incluidos los oftalmológicos, son importantes.
Hallazgos Oftalmológicos
Papiledema: Papiledema bilateral debido al aumento de la presión intracraneal. Se confirma mediante oftalmoscopia. En casos con papiledema, se han registrado una presión de LCR de 61 mmH2O y un recuento celular de LCR de 827 células/mm³ (95% linfocitos)6).
Parálisis del nervio abducens: Parálisis del VI par craneal asociada con el aumento de la presión intracraneal. Se presenta como una alteración de la abducción ocular.
Ataxia óptica: Trastorno del movimiento guiado visualmente debido a una disfunción de la corteza parietal posterior. Se presenta como una alteración de los movimientos de la mano guiados por la visión6).
Hallazgos Neurológicos
Hallazgos del líquido cefalorraquídeo: pleocitosis linfocítica (15–760 células/μL), proteína máxima de 200 mg/dL, presión de apertura elevada. El recuento celular tiende a disminuir con cada episodio (274→385→98→37 células/μL)1).
Hallazgos en RM: Normal entre episodios. Puede observarse realce leptomeníngeo durante un episodio7).
Electroencefalografía (EEG): Normal o enlentecimiento focal. Sin actividad epiléptica1).
Si hay hipertensión intracraneal, realizar sistemáticamente oftalmoscopia para confirmar papiledema, seguida de angiografía fluoresceínica, tomografía de coherencia óptica (OCT), TC o RM para descartar lesiones ocupantes de espacio, RMV para evaluar los senos venosos cerebrales y medición de la presión del líquido cefalorraquídeo.
Q¿Puede el síndrome de HaNDL afectar la visión?
A
Pueden presentarse papiledema, parálisis del nervio abducens y defectos del campo visual transitorios6). Sin embargo, la enfermedad es autolimitada y no se ha reportado daño permanente del nervio óptico. Se ha documentado recuperación completa de la ataxia visual en 21 días6).
La etiología aún no está establecida, pero se consideran probables los mecanismos infecciosos e inmunomediados.
Pródromo viral: entre el 25 y el 50% de los casos reportan síntomas similares a los virales (fiebre, síntomas de las vías respiratorias superiores, etc.) de 2 a 3 semanas antes del inicio 7).
Patógenos asociados: se han reportado como desencadenantes el VHH-7 (ADN positivo en LCR) 1), el VEB (infección primaria) 7), el citomegalovirus y el SARS-CoV-2 5).
Antecedentes familiares de migraña: algunos casos pediátricos presentan antecedentes familiares de migraña2).
En el caso de un niño de 14 años que desarrolló HaNDL un mes después de la infección por COVID-19 (SARS-CoV-2), se confirmó un recuento de células en LCR de 525 células/μL (99% linfocitos) y proteínas de 98.2 mg/dL5). Se ha propuesto la disfunción vasomotora inducida por tormenta de citocinas como hipótesis fisiopatológica.
El diagnóstico de HaNDL se basa en la exclusión según los criterios de la Clasificación Internacional de Cefaleas, 3.ª edición5). Los principales elementos se muestran a continuación.
Múltiples episodios de déficits neurológicos transitorios acompañados de cefalea migrañosa que dura 4 horas o más
Déficits neurológicos: alteraciones sensoriales unilaterales, afasia o hemiplejía
Pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo (>15 células/μL)
Exclusión de otras enfermedades (infecciones, enfermedades inflamatorias, anomalías estructurales)
RM: Normal entre episodios. Puede observarse realce leptomeníngeo durante los episodios7). La restricción de la difusión en DWI generalmente está ausente (punto importante de diferenciación con el accidente cerebrovascular).
TC de perfusión/SPECT: Puede mostrar hipoperfusión focal durante los episodios. No se ajusta a los territorios vasculares (patrón oligémico más que isquémico).
TCD (Doppler transcraneal): Puede mostrar aumento de la velocidad media del flujo en la arteria cerebral media (ACM) (normal <80 cm/s). En casos asociados a VEB se han registrado velocidades de 86–91 cm/s7).
GRE T2/SWI*: Puede observarse dilatación de la vena de drenaje (vena índice) en el área sintomática. En casos que muestran aproximadamente el doble de dilatación en comparación con el lado contralateral, se confirmó la desaparición en la resonancia magnética a los 3 meses 4).
Q¿Cómo se diferencia el síndrome de HaNDL de un accidente cerebrovascular?
A
Los hallazgos diferenciales clave incluyen la ausencia de restricción de la difusión en la resonancia magnética con difusión y anomalías de perfusión que no corresponden a territorios vasculares. La confirmación de pleocitosis linfocítica en el LCR también es esencial para el diagnóstico. La naturaleza recurrente de los síntomas y la recuperación completa después de los episodios también ayudan a diferenciarlo del accidente cerebrovascular.
No existe un tratamiento específico establecido, y el tratamiento sintomático es el pilar. En Japón, se realizan los siguientes tratamientos, incluido el manejo del aumento de la presión intracraneal.
Analgésicos: Se utilizan paracetamol y AINE (antiinflamatorios no esteroideos)3).
Antieméticos: Se utiliza metoclopramida, entre otros3).
Tratamiento del ataque de migraña: Los AINE, los triptanes orales y la sumatriptán subcutánea/intranasal son opciones. Como preventivo, a veces se usa clorhidrato de lomerizina (Migsis®).
Manejo de la hipertensión intracraneal
Acetazolamida (Diamox®): Un inhibidor de la producción de líquido cefalorraquídeo. Aunque no está cubierto por el seguro, se utiliza como tratamiento para la hipertensión intracraneal.
Drenaje de LCR (punción lumbar): En un caso que presentaba papiledema y ataxia óptica con una presión de LCR de 61 mmH2O, se logró una recuperación completa en 21 días con una combinación de drenaje de 30 mL y acetazolamida6).
Casos graves: Puede ser necesaria la administración de manitol, fenestración de la vaina del nervio óptico (ONSF) o derivación ventriculoperitoneal (VP).
Terapia con pulsos de esteroides: Se ha informado mejoría en casos tratados con metilprednisolona (Solu-Medrol) 1 g intravenoso durante 3 días1). Se utiliza como tratamiento dirigido a mecanismos inmunomediados.
Ácido valproico: 300 mg dos veces al día se ha reportado como terapia de mantenimiento después del pulso de esteroides 1). Puede suprimir la depresión cortical propagada (CSD) y tener efectos antivirales y antiinflamatorios.
Q¿Existe un medicamento específico para el síndrome de HaNDL?
A
No existe un tratamiento específico establecido y el tratamiento sintomático es la base. Estudios de casos han sugerido la eficacia de la terapia con pulsos de esteroides, ácido valproico y nimodipino, pero ninguno se ha establecido como tratamiento estándar 1, 7). En muchos casos, se produce una mejoría espontánea en 1 a 3 meses.
TCD (aumento de velocidad de flujo en ACM 86–91 cm/s), similitud con RCVS
Se asume un mecanismo complejo desencadenado por infección/inflamación, y ambas hipótesis no son mutuamente excluyentes.
Los cambios en el gradiente iónico debidos a la reacción inflamatoria meníngea promueven la liberación de sustancias inflamatorias, causando cambios vasomotores transitorios y alteración en la absorción del LCR. Se cree que esto se manifiesta en la RM como realce leptomeníngeo y en el LCR como pleocitosis y elevación de proteínas (aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica) 7).
En relación con la ataxia óptica, la disfunción bilateral centrada en la corteza parietal posterior puede producir síntomas similares al síndrome de Bálint (ataxia óptica, apraxia oculomotora, simultagnosia).
Como nuevos biomarcadores, la elevación de CXCL13 en LCR (quimioatrayente de células B, 23–62 ng/L) sugiere la participación de células B en la patología, y la elevación de NfL (cadena ligera de neurofilamentos, 600 ng/L) indica daño axonal transitorio 1).
También se ha propuesto la hipótesis de que los autoanticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) desencadenan CSD y vasoconstricción 7).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Fiamingo et al. (2022) informaron una mejoría rápida de los síntomas en un caso de HaNDL desencadenado por infección primaria por VEB (varón de 29 años) tratado con nimodipino oral (comenzando con 60 mg, luego reduciendo a 30 mg/4 horas, luego a 30 mg/8 horas, durante 6 semanas) 7). El bloqueador de los canales de calcio puede haber suprimido el mecanismo de vasoconstricción.
VHH-7 y desafíos a los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Cefaleas, 3.ª edición
Sundholm et al. (2023) reportaron un caso de HaNDL con ADN de HHV-7 positivo (baja carga viral) en líquido cefalorraquídeo, cuestionando el criterio diagnóstico de “estudio etiológico negativo” requerido por la Clasificación Internacional de Cefaleas, 3.ª edición 1). La detección de trazas de patógenos podría excluir el diagnóstico, lo que destaca la importancia de la búsqueda exhaustiva de patógenos mediante secuenciación de próxima generación (NGS).
La elevación de CXCL13 en líquido cefalorraquídeo (marcador de participación de células B en la patología) es un biomarcador reportado por primera vez en HaNDL y se espera que contribuya a futuras elucidaciones del mecanismo de la enfermedad 1). La elevación de NfL refleja daño axonal transitorio y podría aplicarse para evaluar la actividad de la enfermedad.
Garcia et al. (2022) reportaron el caso de un niño de 14 años que desarrolló HaNDL un mes después de la infección por SARS-CoV-2. El LCR mostró 525 células/μL y proteínas 98.2 mg/dL, lo que sugiere que la tormenta de citocinas podría desencadenar anomalías vasomotoras 5).
La vena índice (dilatación de la vena de drenaje en el área sintomática) detectada mediante imágenes SWI/GRE T2* se está investigando como marcador de diferenciación del accidente cerebrovascular 4). Se considera evidencia de imagen del mecanismo CSD, y la verificación de la reproducibilidad entre casos es un desafío futuro.
Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.
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