Das HaNDL-Syndrom (Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis) ist ein selbstlimitierendes Syndrom, das durch vorübergehende Kopfschmerzen und neurologische Defizite mit einer Lymphozytose des Liquor cerebrospinalis (CSF) gekennzeichnet ist. In der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 3. Auflage (ICHD-3), wird es unter dem Code 7.3.5 als sekundärer Kopfschmerz klassifiziert.
Erstmals 1981 berichtet und 1995 von Berg und Williams als „HaNDL“ benannt. Es ist eine seltene Erkrankung, die vor allem bei jungen Erwachsenen auftritt. In einer Übersicht von 44 pädiatrischen Fällen waren 59,1 % Mädchen2).
Der klinische Verlauf ist charakteristisch. 1 bis 12 Episoden dauern einige Stunden und wiederholen sich über 1 bis 3 Monate 7). Danach kommt es in der Regel ohne bleibende Beeinträchtigungen zur spontanen Besserung.
QTritt das HaNDL-Syndrom nach einer Heilung nicht wieder auf?
A
Es können 1 bis 12 Episoden über einen Zeitraum von 1 bis 3 Monaten wiederholt auftreten, aber nach dieser Zeit klingen sie in der Regel spontan ab, und es wurden keine langfristigen Rezidive berichtet 7). Während der akuten Phase, in der die Symptome wiederkehren, sind jedoch eine gründliche Untersuchung und Nachsorge erforderlich.
Die Symptome des HaNDL-Syndroms treten wiederholt als Kombination von „Kopfschmerz“ und „neurologischem Defizit“ auf.
Kopfschmerzen: Migräneartige Kopfschmerzen. Dauer mindestens 4 Stunden. Selten kann es als Donnerschlagkopfschmerz (Kopfschmerz, der innerhalb von 60 Sekunden seine maximale Intensität erreicht) auftreten3). Verschlechterung bei Lagewechsel deutet auf erhöhten intrakraniellen Druck hin.
Einseitige sensorische Störung : häufigstes neurologisches Defizit bei Erwachsenen. Bei Kindern tritt es in 71,4 % der Fälle auf2).
Sprachstörung (Aphasie) : häufigstes Symptom bei Kindern (69,0 %) 2). In einigen Fällen trat es als globale Aphasie auf 4).
Hemiparese : tritt bei 52,4 % der Kinder auf2).
Visuelle Symptome: Migräne-Aura-ähnliche visuelle Symptome treten bei 18 % der Erwachsenen und bis zu 50 % der Kinder auf.
Die neurologischen Befunde einschließlich der ophthalmologischen Befunde sind wichtig.
Ophthalmologische Befunde
Papillenödem : Bilaterales Papillenödem aufgrund erhöhten intrakraniellen Drucks. Bestätigung durch Ophthalmoskopie. Bei Fällen mit Papillenödem wurden ein Liquordruck von 61 mmH2O und eine Liquorzellzahl von 827 Zellen/mm³ (95% Lymphozyten) dokumentiert6).
Abduzensparese : Parese des VI. Hirnnervs aufgrund erhöhten intrakraniellen Drucks. Äußert sich als Störung der Augenabduktion.
Optische Ataxie : Visuell geführte Bewegungsstörung aufgrund einer Funktionsstörung des posterioren Parietalkortex. Äußert sich als Störung der visuell geführten Handbewegungen6).
Neurologische Befunde
Liquorbefund : lymphozytäre Pleozytose (15–760 Zellen/μL), Protein maximal 200 mg/dL, erhöhter Eröffnungsdruck. Die Zellzahl nimmt im Verlauf der Episoden tendenziell ab (274→385→98→37 Zellen/μL)1).
MRT-Befund: In der Regel normal zwischen den Episoden. Während einer Episode kann eine leptomeningeale Kontrastmittelanreicherung auftreten7).
Elektroenzephalogramm (EEG) : normal oder fokale langsame Wellen. Keine epileptische Aktivität nachweisbar1).
Bei Vorliegen einer intrakraniellen Drucksteigerung sollte nach Bestätigung eines Papillenödems mittels Ophthalmoskopie systematisch eine Fluoreszenzangiographie, optische Kohärenztomographie (OCT), CT oder MRT zum Ausschluss raumfordernder Läsionen, MRV zur Beurteilung der Hirnvenensinus und eine Messung des Liquordrucks durchgeführt werden.
QKann das HaNDL-Syndrom die Sehkraft beeinträchtigen?
A
Papillenödem, Abduzensparese und vorübergehende Gesichtsfeldausfälle können auftreten6). Diese Erkrankung ist jedoch selbstlimitierend, und es gibt keine Berichte über dauerhafte Schädigungen des Sehnervs. Ein Fall einer vollständigen Erholung der optokinetischen Ataxie innerhalb von 21 Tagen wurde dokumentiert6).
Die Ätiologie ist ungeklärt, aber ein infektiöser oder immunvermittelter Mechanismus wird als wahrscheinlich angesehen.
Virale Prodromalsymptome : 25–50 % der Fälle berichten 2–3 Wochen vor Ausbruch über virale Symptome (Fieber, obere Atemwegssymptome usw.) 7).
Assoziierte Erreger : HHV-7 (DNA-positiv im Liquor) 1), EBV (Primärinfektion) 7), Zytomegalievirus, SARS-CoV-2 5) wurden als Auslöser berichtet.
Familienanamnese für Migräne : Bei einigen pädiatrischen Fällen wird eine familiäre Vorgeschichte von Migräne beobachtet 2).
Bei einem 14-jährigen Jungen, der einen Monat nach einer COVID-19 (SARS-CoV-2)-Infektion ein HaNDL entwickelte, wurden eine CSF-Zellzahl von 525 Zellen/μL (99 % Lymphozyten) und ein Protein von 98,2 mg/dL bestätigt5). Als pathophysiologische Hypothese wird eine durch einen Zytokinsturm verursachte vasomotorische Störung vorgeschlagen.
Die Diagnose von HaNDL ist eine Ausschlussdiagnose basierend auf den Kriterien der 3. Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen5). Die Hauptpunkte sind unten aufgeführt.
Mehrere Episoden vorübergehender neurologischer Defizite, die mindestens 4 Stunden lang von migräneartigen Kopfschmerzen begleitet werden.
Neurologisches Defizit: eines der folgenden: einseitige Parästhesie, Aphasie, Hemiparese
MRT : zwischen Episoden normal. Während einer Episode kann eine leptomeningeale Kontrastmittelanreicherung auftreten7). Eine Diffusionsrestriktion in der Diffusionswichtung ist in der Regel nicht vorhanden (wichtiges Unterscheidungsmerkmal zum Schlaganfall).
CT-Perfusion / SPECT : kann während einer Episode eine fokale Minderperfusion zeigen, die nicht einem Gefäßterritorium entspricht (hypoperfusions- statt ischämisches Muster).
TCD (transkranieller Doppler) : kann eine erhöhte mittlere Flussgeschwindigkeit in der A. cerebri media (MCA) zeigen (normal <80 cm/s). Bei EBV-assoziierten Fällen wurden 86–91 cm/s berichtet7).
GRE T2/SWI* : Eine Erweiterung der Drainagevene (Indexvene) im symptomatischen Bereich kann beobachtet werden. In Fällen, in denen die Erweiterung etwa doppelt so groß ist wie auf der Gegenseite, wurde das Verschwinden nach 3 Monaten im MRT bestätigt 4).
Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen gehören Schlaganfall, Migräne mit Aura, idiopathische intrakranielle Hypertension (IIH), Meningitis, reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom (RCVS), zerebrale Sinusvenenthrombose und posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) 6).
QWie unterscheidet man das HaNDL-Syndrom von einem Schlaganfall?
A
Das Fehlen einer Diffusionsrestriktion in der diffusionsgewichteten MRT und die Tatsache, dass die Perfusionsanomalien nicht mit einem zerebralen Gefäßterritorium übereinstimmen, sind wichtige differenzialdiagnostische Befunde. Der Nachweis einer lymphozytären Pleozytose im Liquor ist ebenfalls für die Diagnose erforderlich. Die Wiederkehr der Symptome und die vollständige Erholung nach jeder Episode helfen ebenfalls bei der Abgrenzung zum Schlaganfall.
Es gibt keine etablierte spezifische Therapie, die Behandlung ist überwiegend symptomatisch. In Japan wird die folgende Behandlung einschließlich der Behandlung des erhöhten intrakraniellen Drucks durchgeführt.
Analgetika: Paracetamol und NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika) werden verwendet3).
Antiemetika: Metoclopramid usw. wird verwendet3).
Migräneanfallbehandlung: NSAR, orale Triptane, subkutanes/nasales Sumatriptan sind Optionen. Als Prophylaxe kann Lomerizin-Hydrochlorid (Migsis®) verwendet werden.
Behandlung der intrakraniellen Druckerhöhung
Acetazolamid (Diamox®) : Liquorproduktionshemmer. Obwohl nicht von der Krankenkasse erstattet, wird es zur Behandlung des erhöhten intrakraniellen Drucks eingesetzt.
Liquordrainage (Lumbalpunktion) : Bei einem Patienten mit Papillenödem und optischer Ataxie bei einem Liquordruck von 61 mmH2O führte eine Kombination aus 30-ml-Drainage und Acetazolamid innerhalb von 21 Tagen zur vollständigen Erholung6).
Schwere Fälle: Gabe von Mannitol, Optikusscheidenfensterung (ONSF), ventrikuloperitonealer (VP) Shunt können erforderlich sein.
Steroid-Pulstherapie: Bei Fällen, die 1 g Methylprednisolon (Solu-Medrol) intravenös über 3 Tage erhielten, wurde eine Besserung berichtet1). Diese Behandlung wird zur gezielten Beeinflussung immunvermittelter Mechanismen eingesetzt.
Valproinsäure: 300 mg × 2-mal täglich als Erhaltungstherapie nach Steroidpuls wurde berichtet 1). Es kann die kortikale spreading depression (CSD) unterdrücken und antivirale und entzündungshemmende Wirkungen haben.
QGibt es ein spezifisches Medikament gegen das HaNDL-Syndrom?
A
Es gibt keine etablierte spezifische Therapie, die symptomatische Behandlung ist die Grundlage. Die Wirksamkeit von Steroid-Pulstherapie, Valproinsäure und Nimodipin wurde in Fallberichten gezeigt, aber keines ist als Standardtherapie etabliert 1, 7). In den meisten Fällen kommt es innerhalb von 1–3 Monaten zu einer spontanen Besserung.
6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus
Virusinfektion oder Immunreaktion → zerebrale Vasokonstriktion → vorübergehendes fokales Defizit
TCD (MCA-Geschwindigkeit erhöht auf 86–91 cm/s) · Ähnlichkeit mit RCVS
Es wird ein komplexer Mechanismus angenommen, der durch Infektion oder Entzündung ausgelöst wird, und die beiden Hypothesen schließen sich nicht gegenseitig aus.
Es wird angenommen, dass Ionenveränderungen durch die entzündliche Reaktion der Meningen die Freisetzung von Entzündungsstoffen fördern, was zu vorübergehenden vasomotorischen Veränderungen und einer gestörten Liquorresorption führt. Dies zeigt sich in der MRT als leptomeningeale Kontrastmittelanreicherung sowie als Liquorpleozytose und Proteinerhöhung (erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke) 7).
Im Zusammenhang mit der optischen Ataxie kann eine bilaterale Funktionsstörung, die auf den posterioren Parietalkortex zentriert ist, Symptome ähnlich dem Bálint-Syndrom hervorrufen (optische Ataxie, okulomotorische Apraxie, Simultanagnosie).
Als neue Biomarker wurde ein Anstieg von CXCL13 (B-Zell-Chemoattraktant, 23-62 ng/L) im Liquor berichtet, der auf eine Beteiligung von B-Zellen an der Pathologie hindeutet, und ein Anstieg von NfL (Neurofilament Light Chain, 600 ng/L) weist auf eine vorübergehende axonale Schädigung hin 1).
Auch die Hypothese, dass Autoantikörper gegen spannungsabhängige Calciumkanäle (VGCC) CSD und Vasokonstriktion auslösen, wurde vorgeschlagen 7).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Fiamingo et al. (2022) berichteten über eine schnelle Symptombesserung bei einem 29-jährigen Mann mit HaNDL nach einer EBV-Primärinfektion, der oral Nimodipin erhielt (Beginn mit 60 mg, dann Reduktion auf 30 mg/4 h, dann 30 mg/8 h, über 6 Wochen)7). Kalziumkanalblocker könnten den Vasokonstriktionsmechanismus unterdrückt haben.
HHV-7 und Herausforderungen für die Diagnosekriterien der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 3. Auflage
Sundholm et al. (2023) berichteten über einen HaNDL-Fall mit positivem HHV-7-DNA (niedrige Viruslast) im Liquor und stellten das Diagnosekriterium der dritten Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen in Frage, das eine „negative ätiologische Abklärung“ fordert 1). Der Nachweis geringer Erregermengen könnte die Diagnose ausschließen, was die Bedeutung einer umfassenden Erregersuche mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) unterstreicht.
Der Anstieg von CXCL13 (Marker für die B-Zell-Beteiligung an der Pathologie) im Liquor cerebrospinalis war der erste bei HaNDL berichtete Biomarker, und man erwartet, dass er in Zukunft zur Aufklärung der Pathogenese beitragen wird1). Der Anstieg von NfL spiegelt eine vorübergehende axonale Schädigung wider und könnte zur Beurteilung der Krankheitsaktivität eingesetzt werden.
Garcia et al. (2022) berichteten über einen 14-jährigen Jungen, der einen Monat nach einer SARS-CoV-2-Infektion ein HaNDL entwickelte. Der Liquor zeigte 525 Zellen/μL und 98,2 mg/dL Protein, was darauf hindeutet, dass ein Zytokinsturm vasomotorische Anomalien auslösen könnte5).
Die Indexvene (Dilatation der Drainagevene im symptomatischen Bereich), die mittels SWI/GRE T2*-Bildgebung nachgewiesen wird, wird als Differenzierungsmarker zum Schlaganfall erforscht4). Sie gilt als bildgebender Nachweis des CSD-Mechanismus, und die Überprüfung der Reproduzierbarkeit zwischen den Fällen ist eine zukünftige Herausforderung.
Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
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Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.
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