A síndrome HaNDL (Cefaleia e Déficits Neurológicos com Linfocitose do Líquido Cefalorraquidiano) é uma síndrome autolimitada caracterizada por cefaleia transitória e déficits neurológicos acompanhados de aumento de linfócitos no líquido cefalorraquidiano (LCR). Na Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição (ICHD-3), é classificada como cefaleia secundária sob o código 7.3.5.
Foi relatado pela primeira vez em 1981 e, em 1995, Berg e Williams o denominaram “HaNDL”. É uma doença rara, com predileção por adultos jovens. Em uma revisão de 44 casos pediátricos, 59,1% eram do sexo feminino2).
O curso clínico é característico. Ocorrem de 1 a 12 episódios com duração de algumas horas, repetindo-se ao longo de 1 a 3 meses 7). Depois disso, geralmente melhora espontaneamente sem déficit permanente.
QA síndrome de HaNDL pode recorrer após a cura?
A
Os episódios se repetem de 1 a 12 vezes em 1 a 3 meses, mas após esse período geralmente há melhora espontânea, e não há relatos de recorrência a longo prazo 7). No entanto, durante a fase aguda em que os sintomas se repetem, são necessários exames e acompanhamento cuidadosos.
Os sintomas da HaNDL aparecem de forma recorrente como uma combinação de “cefaleia” e “déficit neurológico”.
Cefaleia: Dor de cabeça tipo enxaqueca. Dura pelo menos 4 horas. Raramente se apresenta como cefaleia em trovoada (dor de cabeça que atinge intensidade máxima em 60 segundos do início)3). Se piorar com mudança de posição, sugere hipertensão intracraniana.
Parestesia unilateral: Déficit neurológico mais frequente em adultos. Ocorre em 71,4% das crianças2).
Distúrbio de linguagem (afasia): Sintoma mais frequente em crianças (69,0%)2). Há relatos de casos que se apresentaram como afasia total4).
Hemiparesia: Ocorre em 52,4% das crianças2).
Sintomas visuais: Sintomas visuais tipo aura de enxaqueca ocorrem em 18% dos adultos e até 50% das crianças.
Os achados neurológicos, incluindo os oftalmológicos, importantes são os seguintes:
Achados Oftalmológicos
Edema de papila: Edema de papila bilateral devido ao aumento da pressão intracraniana. Confirmado por oftalmoscopia. Em casos com edema de papila, foram registrados pressão do LCR de 61 mmH2O e contagem de células do LCR de 827 células/mm³ (95% linfócitos)6).
Paralisia do nervo abducente: Paralisia do VI nervo craniano associada ao aumento da pressão intracraniana. Manifesta-se como distúrbio de abdução ocular.
Ataxia óptica: Distúrbio motor guiado visualmente devido à disfunção do córtex parietal posterior. Manifesta-se como distúrbio do movimento da mão guiado visualmente6).
Achados Neurológicos
Achados do Líquido Cefalorraquidiano: Pleocitose linfocítica (15–760 células/μL), proteína máxima de 200 mg/dL, pressão de abertura elevada. O número de células tende a diminuir com os episódios (274→385→98→37 células/μL) 1).
Achados de RM: Geralmente normal entre os episódios. Durante os episódios, pode haver realce leptomeníngeo 7).
Eletroencefalografia (EEG): Normal ou ondas lentas focais. Nenhuma atividade epiléptica 1).
Se houver hipertensão intracraniana, após confirmar papiledema por oftalmoscopia, realize angiografia fluoresceínica, tomografia de coerência óptica (OCT), TC ou RM para excluir lesões expansivas, avaliação dos seios venosos cerebrais por RMV e medição da pressão do líquido cefalorraquidiano de forma sistemática.
QA síndrome de HaNDL pode afetar a visão?
A
Podem ocorrer papiledema, paralisia do nervo abducente e defeitos transitórios de campo visual 6). No entanto, a doença é autolimitada e não há relatos de dano permanente ao nervo óptico. Um caso de recuperação completa da ataxia oculomotora após 21 dias foi registrado 6).
A etiologia não está determinada, mas mecanismos infecciosos e imunomediados são considerados os mais prováveis.
Sintomas prodrômicos virais: 25-50% dos casos relatam sintomas semelhantes a vírus (febre, sintomas respiratórios superiores) 2-3 semanas antes do início7).
Patógenos associados: HHV-7 (DNA positivo no LCR)1), EBV (infecção primária)7), citomegalovírus, SARS-CoV-25) foram relatados como desencadeantes.
Histórico familiar de enxaqueca: Alguns casos pediátricos apresentam histórico familiar de enxaqueca2).
Em um caso de um menino de 14 anos que desenvolveu HaNDL um mês após infecção por COVID-19 (SARS-CoV-2), foram confirmados contagem de células no LCR de 525 células/μL (99% linfócitos) e proteína de 98,2 mg/dL 5). A disfunção vasomotora devido à tempestade de citocinas é proposta como hipótese fisiopatológica.
O diagnóstico de HaNDL é um diagnóstico de exclusão baseado nos critérios da Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição 5). Os principais itens são mostrados abaixo.
Múltiplos episódios de déficits neurológicos transitórios acompanhados de cefaleia tipo enxaqueca com duração de 4 horas ou mais.
Déficit neurológico: qualquer um dos seguintes: parestesia unilateral, afasia ou hemiparesia
Pleocitose linfocítica no líquido cefalorraquidiano (>15 células/μL)
Exclusão de outras doenças (infecções, doenças inflamatórias, anormalidades estruturais)
Ressonância magnética (RM): Normal entre os episódios. Pode mostrar realce leptomeníngeo durante o episódio7). Restrição à difusão na difusão ponderada geralmente não é observada (ponto importante de diferenciação com acidente vascular cerebral).
TC de perfusão / SPECT: Pode mostrar hipoperfusão focal durante o episódio. Não corresponde a territórios vasculares (padrão oligêmico, não isquêmico).
Doppler transcraniano (DTC): Pode mostrar aumento da velocidade média do fluxo na artéria cerebral média (ACM) (normal <80 cm/s). Em casos relacionados ao EBV, foram registrados 86–91 cm/s7).
GRE T2/SWI*: Pode-se observar dilatação da veia de drenagem (veia índice) na área responsável pelos sintomas. Em casos com dilatação cerca de duas vezes maior que o lado contralateral, a RM após 3 meses confirmou o desaparecimento do achado4).
Os principais diagnósticos diferenciais incluem acidente vascular cerebral (AVC), enxaqueca com aura, hipertensão intracraniana idiopática (HII), meningite, síndrome de vasoconstrição cerebral reversível (RCVS), trombose de seio venoso cerebral e síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)6).
QComo diferenciar a síndrome de HaNDL de um AVC?
A
Achados diferenciais importantes são a ausência de restrição à difusão na RM ponderada em difusão e anormalidades de perfusão que não correspondem a um território vascular cerebral. A confirmação de pleocitose linfocítica no LCR também é essencial para o diagnóstico. A natureza recorrente dos sintomas e a recuperação completa após os episódios também ajudam a diferenciar do AVC.
Não há tratamento específico estabelecido, sendo o tratamento sintomático o principal. No Japão, o seguinte tratamento é realizado, incluindo o manejo do aumento da pressão intracraniana.
Analgésicos: Paracetamol e AINEs (anti-inflamatórios não esteroides) são utilizados3).
Antieméticos: Metoclopramida e outros são utilizados3).
Tratamento de crises de enxaqueca: AINEs, triptanos orais e sumatriptano subcutâneo/nasal são opções. O cloridrato de lomerizina (Migsys®) pode ser usado como profilaxia.
Manejo da Hipertensão Intracraniana
Acetazolamida (Diamox®): Inibidor da produção de líquido cefalorraquidiano. Usado como tratamento para hipertensão intracraniana, embora não seja coberto pelo seguro.
Drenagem de LCR (Punção Lombar): Em um caso com pressão de LCR de 61 mmH2O apresentando papiledema e ataxia visual, a drenagem de 30 mL combinada com acetazolamida resultou em recuperação completa em 21 dias6).
Casos Graves: Pode ser necessária administração de manitol, incisão da bainha do nervo óptico (ONSF) ou derivação ventrículo-peritoneal (VP).
Terapia com Pulsoterapia de Esteroides: Foi relatada melhora em casos tratados com metilprednisolona (Solu-Medrol) 1 g intravenoso por 3 dias1). Usado como terapia direcionada a mecanismos imunomediados.
Ácido valproico: A dose de 300 mg duas vezes ao dia foi relatada como terapia de manutenção após pulsoterapia com esteroides1). Pode suprimir a depressão alastrante cortical (CSD) e ter efeitos antivirais e anti-inflamatórios.
QExiste algum medicamento específico para a síndrome de HaNDL?
A
Não há tratamento específico estabelecido, sendo o tratamento sintomático a base. Relatos de casos mostram eficácia da pulsoterapia com esteroides, ácido valproico e nimodipina, mas nenhum foi estabelecido como tratamento padrão 1, 7). Na maioria dos casos, há melhora espontânea em 1 a 3 meses.
O mecanismo fisiopatológico da HaNDL é desconhecido, mas duas hipóteses principais são propostas.
Hipótese
Mecanismo
Achados de Apoio
Hipótese da depressão alastrante cortical (CSD)
Propagação autoamplificadora da despolarização neuronal → alterações multifásicas do fluxo sanguíneo cerebral → sintomas semelhantes à aura da enxaqueca
Achados de SPECT, perfusão por TC, TCD e índice venoso
TCD (velocidade de fluxo da ACM aumentada 86–91 cm/s) e semelhança com RCVS
Mecanismos complexos desencadeados por infecção ou inflamação são postulados, e ambas as hipóteses não são mutuamente exclusivas.
Acredita-se que as alterações no gradiente iônico devido à reação inflamatória meníngea promovam a liberação de substâncias inflamatórias, causando alterações vasomotoras transitórias e distúrbios na absorção do líquido cefalorraquidiano. Isso se manifesta na RM como realce leptomeníngeo e no LCR como pleocitose e aumento de proteínas (aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica) 7).
Em relação à ataxia óptica, a disfunção bilateral centrada no córtex parietal posterior pode causar sintomas semelhantes à síndrome de Bálint (ataxia óptica, apraxia oculomotora, simultanagnosia).
Como novos biomarcadores, o aumento de CXCL13 (fator quimiotático de células B, 23–62 ng/L) no LCR sugere envolvimento de células B na patogênese, e o aumento de NfL (cadeia leve de neurofilamento, 600 ng/L) sugere dano axonal transitório 1).
Também foi proposta a hipótese de que autoanticorpos contra canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCC) desencadeiam depressão alastrante cortical e vasoconstrição 7).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Fiamingo et al. (2022) relataram um caso de HaNDL (homem de 29 anos) desencadeado por infecção primária por EBV, no qual a administração oral de nimodipina (iniciando com 60 mg → 30 mg/4h → 30 mg/8h, redução gradual, por 6 semanas) resultou em rápida melhora dos sintomas 7). O antagonista do canal de cálcio pode ter suprimido o mecanismo de vasoconstrição.
HHV-7 e Desafios aos Critérios Diagnósticos da Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª Edição
Sundholm et al. (2023) relataram um caso de HaNDL com HHV-7 DNA (baixa carga viral) positivo no líquido cefalorraquidiano, questionando o critério diagnóstico de “busca etiológica negativa” exigido pela Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição 1). A detecção de pequenas quantidades de patógenos pode excluir o diagnóstico, sugerindo a importância de uma busca abrangente de patógenos usando sequenciamento de próxima geração (NGS).
O aumento de CXCL13 (marcador de envolvimento de células B na patogênese) no líquido cefalorraquidiano é o primeiro biomarcador relatado na HaNDL, e espera-se que contribua para a compreensão da fisiopatologia no futuro 1). O aumento de NfL reflete dano axonal transitório e pode ser aplicado na avaliação da atividade da doença.
Garcia et al. (2022) relataram um caso de um menino de 14 anos que desenvolveu HaNDL um mês após infecção por SARS-CoV-2. O LCR apresentou 525 células/μL e proteína 98,2 mg/dL, sugerindo que a tempestade de citocinas pode desencadear disfunção vasomotora 5).
A veia índice (dilatação da veia de drenagem na área responsável pelos sintomas) detectada por imagem SWI/GRE T2* está sendo pesquisada como marcador de diferenciação do acidente vascular cerebral 4). É posicionada como evidência de imagem do mecanismo de CSD, e a verificação da reprodutibilidade entre casos é um desafio futuro.
Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.
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