HaNDL(두통 및 뇌척수액 림프구증가증을 동반한 신경학적 결손) 증후군은 뇌척수액 림프구증가증을 동반한 일과성 두통 및 신경학적 결손을 특징으로 하는 자가제한성 증후군입니다. 국제두통분류 제3판(ICHD-3)에서는 이차성 두통 코드 7.3.5로 분류됩니다.
1981년에 처음 보고되었으며, 1995년 Berg와 Williams가 “HaNDL”이라고 명명했습니다. 드문 질환으로 젊은 성인에 호발합니다. 소아 44예를 대상으로 한 리뷰에서 59.1%가 여아였습니다2).
임상 경과는 특징적입니다. 112회의 에피소드가 수시간 지속되며 13개월에 걸쳐 반복됩니다7). 이후 대개 영구적 장애 없이 자연 회복됩니다.
112회의 에피소드가 13개월 동안 반복되지만, 그 기간이 지나면 일반적으로 자연적으로 호전되며 장기적인 재발은 보고되지 않았습니다7). 그러나 증상이 반복되는 급성기에는 정밀 검사와 경과 관찰이 필요합니다.
HaNDL의 증상은 두통과 신경학적 결손의 조합으로 반복적으로 나타납니다.
안과적 소견을 포함한 신경학적 소견으로 다음이 중요합니다.
안과적 소견
유두부종: 두개내압 항진으로 인한 양안성 유두부종. 검안경 검사로 확인합니다. 유두부종이 확인된 증례에서는 CSF 압력 61 mmH2O, CSF 세포수 827 cells/mm³ (95% 림프구)가 기록되었습니다6).
외전신경마비: 두개내압 항진에 동반된 제6뇌신경 마비. 안구 외전 장애로 나타납니다.
시각운동실조(optic ataxia): 후두정피질 기능 장애로 인한 시각 유도 운동 장애. 시각에 의해 유도되는 손 움직임의 장애로 나타납니다6).
신경학적 소견
뇌척수액 소견: 림프구성 뇌척수액 세포증가(15~760 cells/μL), 단백질 최대 200 mg/dL, 개방압 상승. 에피소드를 거듭할수록 세포 수가 감소하는 경향이 있습니다(274→385→98→37 cells/μL)1).
MRI 소견: 에피소드 사이에는 일반적으로 정상입니다. 에피소드 중에 연수막 조영증강(leptomeningeal enhancement)이 나타날 수 있습니다7).
뇌파(EEG): 정상 또는 국소 서파. 간질 활동은 보이지 않습니다1).
두개내압 항진이 있는 경우, 검안경 검사로 유두부종을 확인한 후 형광안저조영술, 빛간섭단층촬영(OCT), CT 또는 MRI로 점유 병변 배제, MRV로 뇌정맥동 평가, 뇌척수압 측정을 체계적으로 시행합니다.
유두부종, 외전신경마비, 일과성 시야결손이 나타날 수 있습니다6). 그러나 이 질환은 자가제한적이며 영구적인 시신경 손상은 보고되지 않았습니다. 21일 만에 시각성 운동실조가 완전히 회복된 사례도 기록되어 있습니다6).
병인은 아직 확립되지 않았으나 감염 및 면역 매개 기전이 유력시되고 있습니다.
COVID-19(SARS-CoV-2) 감염 1개월 후 HaNDL이 발생한 14세 남아 증례에서 CSF 세포 수 525 cells/μL(99% 림프구), 단백질 98.2 mg/dL가 확인되었습니다5). 사이토카인 폭풍에 의한 혈관운동 장애가 병태 가설로 제시되고 있습니다.
HaNDL의 진단은 국제두통분류 제3판 기준에 기반한 배제 진단입니다5). 주요 항목은 다음과 같습니다.
뇌척수액 검사는 진단에서 가장 중요한 검사입니다.
| 검사 항목 | 전형적 수치 |
|---|---|
| 백혈구 수 | 15~760 cells/μL (림프구 우세) |
| 단백질 | 최대 200 mg/dL |
| 개방압 | 상승할 수 있음 |
주요 감별 질환으로는 뇌졸중, 전조를 동반한 편두통, 특발성 두개내압 항진증(IIH), 수막염, 가역성 뇌혈관 수축 증후군(RCVS), 뇌정맥동 혈전증, 후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)이 있습니다 6).
MRI 확산 강조 영상에서 확산 제한이 없고, 관류 이상이 뇌혈관 지배 영역과 일치하지 않는 점이 중요한 감별 소견입니다. CSF 림프구성 세포 증가의 확인도 진단에 필수적입니다. 증상의 반복성과 에피소드 후 완전 회복도 뇌졸중과의 감별에 도움이 됩니다.
확립된 특이적 치료법은 없으며, 대증요법이 중심입니다. 일본에서는 두개내압 항진에 대한 대응을 포함한 다음과 같은 치료가 시행됩니다.
두통 및 메스꺼움 대처
진통제: 아세트아미노펜, NSAIDs(비스테로이드성 소염진통제)가 사용됩니다3).
구토억제제: 메토클로프라미드 등을 사용합니다3).
편두통 발작 치료: NSAIDs, 경구 트립탄 제제, 수마트립탄 피하주사/비강분무가 선택지입니다. 예방약으로 로메리진 염산염(미그시스®)이 사용되기도 합니다.
두개내압 항진 대처
아세타졸아미드(다이아목스®): 뇌척수액 생성 억제제. 보험 적용은 되지 않지만 두개내압 항진 치료제로 사용됩니다.
CSF 배액(요추 천자): CSF 압력 61 mmH2O에서 유두부종 및 시각운동실조를 보인 증례에서 30mL 배액과 아세타졸아미드 병용으로 21일 이내에 완전 회복되었습니다6).
중증 증례: 만니톨 투여, 시신경초 개창술(ONSF), 뇌실복강(VP) 단락술이 필요할 수 있습니다.
확립된 특이 치료법은 없으며 대증요법이 기본입니다. 스테로이드 펄스 요법, 발프로산, 니모디핀의 유효성이 증례 보고에서 제시되었으나, 어느 것도 표준 치료로 확립되지는 않았습니다1, 7). 대부분의 경우 1~3개월 내에 자연적으로 호전됩니다.
HaNDL의 병태 기전은 밝혀지지 않았지만, 주로 두 가지 가설이 제기되고 있습니다.
| 가설 | 기전 | 지지 소견 |
|---|---|---|
| 피질 확산 억제(CSD) 가설 | 신경세포 탈분극의 자가 증식성 전파 → 다상성 뇌혈류 변화 → 편두통 전조 유사 증상 | SPECT, CT 관류, TCD, 지표 정맥 소견 |
| 뇌혈관 수축 가설 | 바이러스 감염 또는 면역 반응 → 뇌혈관 수축 → 일과성 국소 결손 | TCD (MCA 혈류 속도 증가 86~91 cm/s), RCVS와의 유사성 |
감염/염증을 계기로 한 복합적인 기전이 가정되며, 두 가설은 상호 배타적이지 않습니다.
수막의 염증 반응에 의한 이온 구배 변화가 염증 물질의 방출을 촉진하여 일시적인 혈관 운동 변화와 뇌척수액 흡수 장애를 초래합니다. 이는 MRI에서 연수막 조영 증강, CSF에서 세포 증가 및 단백 상승(혈액뇌장벽 투과성 항진)으로 나타나는 것으로 생각됩니다 7).
시각성 운동실조와 관련하여, 후두정피질을 중심으로 한 양측성 기능 장애로 인해 Bálint 증후군 유사 증상(시각성 운동실조, 안구 운동 실행증, 동시 실인증)이 나타날 수 있습니다.
새로운 바이오마커로, CSF 내 CXCL13(B세포 주화인자, 23~62 ng/L) 상승은 B세포의 병태 참여를 시사하고, NfL(신경섬유 경쇄, 600 ng/L) 상승은 일시적인 축삭 손상을 시사하는 소견으로 보고되었습니다 1).
전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)에 대한 자가항체가 CSD 및 혈관 수축을 유발한다는 가설도 제기되었습니다 7).
Fiamingo 등(2022)은 EBV 초감염을 계기로 발생한 HaNDL 증례(29세 남성)에 경구 니모디핀(60 mg 시작 → 30 mg/4시간 → 30 mg/8시간으로 감량, 6주 투여)을 시행하여 신속한 증상 개선을 보고했습니다7). 칼슘 채널 차단제가 혈관 수축 기전을 억제했을 가능성이 있습니다.
Sundholm 등(2023)은 뇌척수액에서 HHV-7 DNA(낮은 바이러스 양)가 양성인 HaNDL 사례를 보고하며, 국제두통분류 제3판이 요구하는 “음성 원인 검사” 진단 기준에 의문을 제기했습니다1). 미량의 병원체 검출이 진단을 배제할 수 있어, 차세대 염기서열 분석(NGS) 기술을 이용한 포괄적인 병원체 검사의 중요성이 시사됩니다.
뇌척수액 내 CXCL13(B 세포 병태 관련 마커) 상승은 HaNDL에서 처음 보고된 바이오마커로, 향후 병태 규명에 기여할 것으로 기대됩니다1). NfL 상승은 일시적인 축삭 손상을 반영하며, 질병 활동성 평가에 적용될 가능성이 있습니다.
Garcia 등(2022)은 SARS-CoV-2 감염 1개월 후 HaNDL이 발생한 14세 남아 사례를 보고했습니다. 뇌척수액은 525 cells/μL, 단백질 98.2 mg/dL였으며, 사이토카인 폭풍이 혈관운동 이상을 유발할 가능성이 시사되었습니다5).
SWI/GRE T2* 이미징에서 검출되는 index vein(증상 책임 영역의 배액 정맥 확장)은 뇌졸중과의 감별 마커로서 연구가 진행 중입니다4). CSD 기전의 영상적 증거로 자리 잡고 있으며, 증례 간 재현성 검증이 향후 과제입니다.
