La sindrome HaNDL (Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis) è una sindrome autolimitante caratterizzata da cefalea transitoria e deficit neurologici con linfocitosi del liquido cerebrospinale (CSF). Nella Classificazione Internazionale delle Cefalee, 3ª edizione (ICHD-3), è classificata come cefalea secondaria al codice 7.3.5.
Segnalato per la prima volta nel 1981, è stato denominato «HaNDL» da Berg e Williams nel 1995. È una malattia rara che colpisce prevalentemente giovani adulti. In una revisione di 44 casi pediatrici, il 59,1% erano femmine2).
Il decorso clinico è caratteristico. Da 1 a 12 episodi durano alcune ore e si ripetono nell’arco di 1-3 mesi 7). Successivamente, di solito si risolvono spontaneamente senza deficit permanenti.
QLa sindrome HaNDL, una volta guarita, non recidiva?
A
Da 1 a 12 episodi possono ripetersi in un periodo di 1-3 mesi, ma dopo tale periodo di solito si risolvono spontaneamente e non sono state riportate recidive a lungo termine 7). Tuttavia, durante la fase acuta in cui i sintomi si ripetono, sono necessari un esame approfondito e un follow-up.
I sintomi della sindrome HaNDL si manifestano in modo ricorrente come combinazione di «cefalea» e «deficit neurologico».
Cefalea: cefalea di tipo emicranico. Dura almeno 4 ore. Raramente può presentarsi come cefalea a rombo di tuono (cefalea che raggiunge la massima intensità entro 60 secondi)3). Il peggioramento con i cambi di posizione suggerisce un aumento della pressione intracranica.
Anomalia sensoriale unilaterale : deficit neurologico più frequente negli adulti. Nei bambini si riscontra nel 71,4% dei casi2).
Disturbo del linguaggio (afasia) : sintomo più frequente nei bambini (69,0%) 2). In alcuni casi si è presentato come afasia globale 4).
Emiplegia : riscontrata nel 52,4% dei bambini2).
Sintomi visivi: sintomi visivi simili all’aura emicranica compaiono nel 18% degli adulti e fino al 50% dei bambini.
I reperti neurologici, compresi quelli oftalmologici, sono importanti.
Reperti oftalmologici
Papilledema : Papilledema bilaterale dovuto a ipertensione endocranica. Confermato con oftalmoscopia. Nei casi con papilledema, sono stati registrati una pressione del CSF di 61 mmH2O e una conta cellulare del CSF di 827 cellule/mm³ (95% linfociti)6).
Paralisi del nervo abducente : Paralisi del VI nervo cranico associata a ipertensione endocranica. Si manifesta come un disturbo dell’abduzione oculare.
Atassia ottica : Disturbo del movimento visuoguidato dovuto a disfunzione della corteccia parietale posteriore. Si manifesta come un disturbo dei movimenti della mano guidati dalla vista6).
Reperti neurologici
Risultati del liquido cerebrospinale : pleiocitosi linfocitaria (15-760 cellule/μL), proteine fino a 200 mg/dL, pressione di apertura elevata. Il numero di cellule tende a diminuire con gli episodi (274→385→98→37 cellule/μL)1).
Risonanza magnetica (RM): Di solito normale tra gli episodi. Durante un episodio può mostrare un enhancement leptomeningeo7).
Elettroencefalogramma (EEG) : normale o onde lente focali. Nessuna attività epilettica rilevata1).
In caso di ipertensione endocranica, dopo aver confermato l’edema papillare con l’oftalmoscopia, eseguire sistematicamente angiografia retinica con fluoresceina, tomografia a coerenza ottica (OCT), TC o RM per escludere lesioni occupanti spazio, valutazione dei seni venosi cerebrali con RMV e misurazione della pressione del liquido cerebrospinale.
QLa sindrome HaNDL può influenzare la vista?
A
Possono presentarsi papilledema, paralisi del nervo abducente e difetti transitori del campo visivo6). Tuttavia, questa malattia è autolimitante e non sono stati riportati danni permanenti al nervo ottico. È stato documentato un caso di completo recupero dell’atassia optocinetica in 21 giorni6).
L’eziologia non è stabilita, ma un meccanismo infettivo o immuno-mediato è considerato probabile.
Sintomi prodromici virali : Il 25-50% dei casi riporta sintomi simil-virali (febbre, sintomi delle vie respiratorie superiori, ecc.) 2-3 settimane prima dell’esordio 7).
Patogeni associati : HHV-7 (DNA positivo nel CSF) 1), EBV (infezione primaria) 7), citomegalovirus, SARS-CoV-2 5) sono stati segnalati come fattori scatenanti.
Anamnesi familiare di emicrania : In alcuni casi pediatrici si osserva una storia familiare di emicrania2).
Nel caso di un ragazzo di 14 anni che ha sviluppato HaNDL un mese dopo un’infezione da COVID-19 (SARS-CoV-2), sono stati confermati una conta cellulare nel liquido cerebrospinale di 525 cellule/μL (99% linfociti) e una proteinorachia di 98,2 mg/dL5). Come ipotesi patogenetica è stato proposto un disturbo vasomotorio dovuto a una tempesta citochinica.
La diagnosi di HaNDL è una diagnosi di esclusione basata sui criteri della 3ª edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee5). I punti principali sono riportati di seguito.
Episodi multipli di deficit neurologici transitori, accompagnati da cefalea di tipo emicranico della durata di almeno 4 ore.
Deficit neurologico: uno dei seguenti: parestesia unilaterale, afasia, emiplegia
Pleocitosi linfocitaria del liquido cerebrospinale (>15 cellule/μL)
Esclusione di altre malattie (infezioni, malattie infiammatorie, anomalie strutturali)
RM : normale tra gli episodi. Durante un episodio può essere presente un enhancement leptomeningeo7). La restrizione della diffusione alla diffusione pesata è solitamente assente (importante differenza dall’ictus).
TC di perfusione / SPECT : può mostrare ipoperfusione focale durante un episodio, non corrispondente a un territorio vascolare (pattern ipoperfusivo piuttosto che ischemico).
TCD (Doppler transcranico) : può mostrare un aumento della velocità media del flusso nell’arteria cerebrale media (ACM) (normale <80 cm/s). Nei casi associati a EBV sono state registrate velocità di 86-91 cm/s7).
GRE T2/SWI* : Può essere osservata una dilatazione della vena di drenaggio (index vein) nell’area sintomatica. Nei casi in cui la dilatazione è circa il doppio rispetto al lato controlaterale, la scomparsa è stata confermata alla RM a 3 mesi 4).
QCome si distingue la sindrome di HaNDL da un ictus?
A
L’assenza di restrizione della diffusione alla RM pesata in diffusione e il fatto che le anomalie di perfusione non corrispondano a un territorio vascolare cerebrale sono reperti differenziali importanti. La conferma di una pleiocitosi linfocitaria nel liquido cefalorachidiano è essenziale per la diagnosi. La ricorrenza dei sintomi e il completo recupero dopo ogni episodio aiutano anche a distinguerla dall’ictus.
Non esiste una terapia specifica consolidata, il trattamento è principalmente sintomatico. In Giappone viene effettuato il seguente trattamento, inclusa la gestione dell’ipertensione endocranica.
Analgesici: vengono utilizzati paracetamolo e FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei)3).
Antiemetici: viene utilizzata metoclopramide, ecc.3).
Trattamento dell’attacco di emicrania: FANS, triptani orali, sumatriptan sottocutaneo/nasale sono opzioni. Come profilassi può essere utilizzato il lomerizina cloridrato (Migsis®).
Gestione dell'ipertensione endocranica
Acetazolamide (Diamox®) : inibitore della produzione di liquido cerebrospinale. Sebbene non sia coperto dall’assicurazione sanitaria, viene utilizzato come trattamento per l’ipertensione endocranica.
Drenaggio del CSF (puntura lombare) : In un caso con papilledema e atassia ottica con pressione del CSF di 61 mmH2O, la combinazione di drenaggio di 30 mL e acetazolamide ha portato a un recupero completo entro 21 giorni6).
Casi gravi: somministrazione di mannitolo, fenestrazione della guaina del nervo ottico (ONSF), derivazione ventricolo-peritoneale (VP) possono essere necessari.
Terapia con boli di steroidi: È stato riportato un miglioramento in casi trattati con 1 g di metilprednisolone (Solu-Medrol) per via endovenosa per 3 giorni1). Viene utilizzato come trattamento mirato ai meccanismi immuno-mediati.
Acido valproico: 300 mg × 2 volte/die come terapia di mantenimento dopo bolo di steroidi è stato riportato 1). Può sopprimere la depressione corticale propagata (CSD) e avere effetti antivirali e antinfiammatori.
QEsiste un farmaco specifico per la sindrome di HaNDL?
A
Non esiste una terapia specifica consolidata e il trattamento sintomatico è la base. L’efficacia della terapia pulsata con steroidi, acido valproico e nimodipina è stata riportata in case report, ma nessuno è stabilito come trattamento standard 1, 7). Nella maggior parte dei casi si verifica un miglioramento spontaneo in 1-3 mesi.
TCD (velocità dell’ACM aumentata a 86-91 cm/s) · Somiglianza con RCVS
Si ipotizza un meccanismo complesso innescato da infezione o infiammazione, e le due ipotesi non si escludono a vicenda.
Si ritiene che le alterazioni del gradiente ionico dovute alla reazione infiammatoria delle meningi favoriscano il rilascio di sostanze infiammatorie, portando a transitori cambiamenti vasomotori e alterato assorbimento del liquor. Ciò si manifesta alla RM come potenziamento leptomeningeo, pleiocitosi e aumento delle proteine nel liquor (aumentata permeabilità della barriera emato-encefalica) 7).
Per quanto riguarda l’atassia ottica, una disfunzione bilaterale centrata sulla corteccia parietale posteriore può causare sintomi simili alla sindrome di Bálint (atassia ottica, aprassia oculomotoria, simultagnosia).
Come nuovi biomarcatori, un aumento di CXCL13 (chemoattrattore per linfociti B, 23-62 ng/L) nel liquor suggerisce il coinvolgimento dei linfociti B nella patologia, e un aumento di NfL (neurofilamento a catena leggera, 600 ng/L) indica un danno assonale transitorio, come riportato 1).
È stata proposta anche l’ipotesi che autoanticorpi contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) inducano CSD e vasocostrizione 7).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
Fiamingo et al. (2022) hanno riportato un rapido miglioramento dei sintomi in un caso di HaNDL (uomo di 29 anni) scatenato da un’infezione primaria da EBV, trattato con nimodipina orale (60 mg iniziali, poi riduzione a 30 mg/4 ore, poi 30 mg/8 ore, per 6 settimane)7). I bloccanti dei canali del calcio potrebbero aver soppresso il meccanismo di vasocostrizione.
HHV-7 e sfide per i criteri diagnostici della terza edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee
Sundholm et al. (2023) hanno riportato un caso di HaNDL con DNA di HHV-7 (bassa carica virale) positivo nel liquido cerebrospinale, mettendo in dubbio il criterio diagnostico della terza edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee che richiede una «ricerca eziologica negativa» 1). Il rilevamento di minime quantità di patogeni potrebbe escludere la diagnosi, suggerendo l’importanza di una ricerca completa dei patogeni mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS).
L’aumento del CXCL13 (marcatore del coinvolgimento patologico delle cellule B) nel liquido cerebrospinale è stato il primo biomarcatore riportato nell’HaNDL e si prevede che contribuirà alla chiarificazione della patogenesi in futuro1). L’aumento del NfL riflette un danno assonale transitorio e potrebbe essere applicato alla valutazione dell’attività di malattia.
Garcia et al. (2022) hanno riportato il caso di un ragazzo di 14 anni che ha sviluppato HaNDL un mese dopo l’infezione da SARS-CoV-2. Il liquor presentava 525 cellule/μL e 98,2 mg/dL di proteine, suggerendo che una tempesta citochinica potrebbe scatenare anomalie vasomotorie5).
La vena indice (dilatazione della vena di drenaggio nell’area responsabile dei sintomi) rilevata tramite imaging SWI/GRE T2* è oggetto di ricerca come marcatore di differenziazione dall’ictus4). È considerata una prova per immagini del meccanismo CSD, e la verifica della riproducibilità tra i casi è una sfida futura.
Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.
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