眼科检查结果
HaNDL综合征（伴脑脊液淋巴细胞增多的头痛和神经功能缺损综合征）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是HaNDL综合征？
Section titled “1. 什么是HaNDL综合征？”HaNDL（头痛和神经功能缺损伴脑脊液淋巴细胞增多）综合征是一种自限性综合征，其特征为短暂性头痛和神经功能缺损，并伴有脑脊液淋巴细胞增多。在国际头痛分类第三版（ICHD-3）中，它被归类为继发性头痛代码7.3.5。
该病于1981年首次报道，1995年由Berg和Williams命名为“HaNDL”。这是一种罕见疾病，好发于年轻成人。一项针对44例儿童患者的综述显示，59.1%为女童2)。
临床病程具有特征性。1至12次发作，每次持续数小时，在1至3个月内反复发作7)。之后通常自行缓解，不留永久性功能障碍。
Q
HaNDL综合征一旦治愈，会复发吗？
A
在1至3个月内反复发作1至12次，但该时期过后通常自然缓解，未见长期复发的报告7)。然而，在症状反复的急性期，需要详细检查和随访观察。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”HaNDL的症状以头痛和神经功能缺损的组合形式反复出现。
- 头痛：偏头痛样头痛，持续至少4小时。罕见情况下表现为雷击样头痛（60秒内达到最大强度的头痛）3)。体位改变时加重提示颅内压增高。
- 单侧感觉异常：成人中最常见的神经功能缺损。儿童中占71.4%2)。
- 语言障碍（失语症）：儿童中最常见的症状（69.0%）2)。部分病例表现为完全性失语4)。
- 偏瘫：儿童中占52.4%2)。
- 视觉症状：偏头痛先兆样视觉症状在成人中占18%，儿童中高达50%。
包括眼科检查在内的神经系统检查结果如下所述。
神经系统检查结果
脑脊液检查：淋巴细胞性脑脊液细胞增多（15~760 cells/μL），蛋白最高200 mg/dL，开放压升高。每次发作后细胞数有减少趋势（274→385→98→37 cells/μL）1)。
MRI表现：发作间期通常正常。发作期间可能出现软脑膜强化7)。
脑电图（EEG）：正常或局灶性慢波。无癫痫活动1)。
如果存在颅内压增高，应在检眼镜检查确认视乳头水肿后，系统地进行荧光眼底造影、光学相干断层扫描（OCT）、CT或MRI排除占位性病变、MRV评估脑静脉窦、以及脑脊液压力测量。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”病因尚未明确，但感染和免疫介导机制被认为是主要原因。
- 病毒前驱症状：25%–50%的病例在发病前2–3周出现病毒样症状（如发热、上呼吸道症状）7)。
- 相关病原体：已报道HHV-7（脑脊液中DNA阳性）1)、EBV（原发感染）7)、巨细胞病毒和SARS-CoV-25)可作为触发因素。
- 偏头痛家族史：部分儿童病例有偏头痛家族史2)。
在一例14岁男孩的病例中，他在感染COVID-19（SARS-CoV-2）一个月后出现HaNDL，脑脊液细胞数为525 cells/μL（99%淋巴细胞），蛋白为98.2 mg/dL5)。细胞因子风暴引起的血管运动功能障碍被认为是可能的病理生理机制。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”国际头痛分类第三版（ICHD-3）诊断标准（代码7.3.5）
Section titled “国际头痛分类第三版（ICHD-3）诊断标准（代码7.3.5）”HaNDL的诊断基于国际头痛分类第三版标准的排除性诊断5)。主要项目如下所示。
- 多次短暂性神经功能缺损发作，伴有持续4小时以上的偏头痛样头痛
- 神经功能缺损：单侧感觉异常、失语或偏瘫
- 脑脊液淋巴细胞增多（>15 cells/μL）
- 排除其他疾病（感染、炎症性疾病、结构异常）
- 1至3个月内自行缓解
脑脊液检查是诊断中最重要的检查。
| 检查项目 | 典型值 |
|---|---|
| 白细胞计数 | 15～760 cells/μL（淋巴细胞为主） |
| 蛋白 | 最高200 mg/dL |
| 开放压力 | 可能升高 |
- MRI：发作间期正常。发作期可出现软脑膜强化7)。DWI通常无弥散受限（与卒中的重要鉴别点）。
- CT灌注/SPECT：发作期可出现局灶性低灌注。不按血管分布区分布（缺血性而非缺血性模式）。
- TCD（经颅多普勒）：大脑中动脉（MCA）平均血流速度可能升高（正常<80 cm/s）。EBV相关病例记录为86–91 cm/s7)。
- GRE T2/SWI*：症状责任区域的引流静脉扩张（index vein）可能被观察到。在对侧约2倍扩张的病例中，3个月后的MRI确认其消失4)。
主要鉴别诊断包括脑卒中、有先兆的偏头痛、特发性颅内压增高（IIH）、脑膜炎、可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）、脑静脉窦血栓形成、后部可逆性脑病综合征（PRES）6)。
Q
如何将HaNDL综合征与脑卒中区分？
A
重要的鉴别点包括：MRI弥散加权成像无弥散受限，以及灌注异常不符合脑血管分布区。脑脊液淋巴细胞增多也是诊断所必需的。症状的反复性和发作后完全恢复也有助于与脑卒中鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无确定的特异性治疗方法，以对症治疗为主。在日本，包括处理颅内压增高在内的以下治疗措施被采用。
头痛和恶心的处理
镇痛药：使用对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药（NSAIDs）3)。
止吐药：使用甲氧氯普胺等3)。
偏头痛发作治疗：可选择NSAIDs、口服曲普坦类药物、舒马普坦皮下注射/鼻喷剂。预防用药有时使用盐酸洛美利嗪（Migsis®）。
颅内压升高的处理
乙酰唑胺（Diamox®）：一种脑脊液生成抑制剂。虽未纳入医保，但用于治疗颅内压升高。
脑脊液引流（腰椎穿刺）：在一例脑脊液压力为61 mmH2O并出现视乳头水肿和视觉性共济失调的病例中，联合使用30 mL引流和乙酰唑胺，21天内完全康复6)。
重症病例：可能需要使用甘露醇、视神经鞘开窗术（ONSF）或脑室腹腔分流术（VP shunt）。
免疫及抗病毒治疗
Section titled “免疫及抗病毒治疗”- 类固醇冲击疗法：有报道称，使用甲泼尼龙（Solu-Medrol）1 g静脉注射3天的病例有所改善1)。该疗法针对免疫介导机制。
- 丙戊酸：300 mg每日两次作为类固醇脉冲后的维持疗法已有报道1)。可能抑制皮质扩散性抑制（CSD），并具有抗病毒和抗炎作用。
Q
HaNDL综合征有特效药吗？
A
尚无确定的特异性治疗，对症治疗是基础。病例报告显示类固醇冲击疗法、丙戊酸和尼莫地平可能有效，但均未确立为标准治疗1, 7)。多数病例在1至3个月内自然缓解。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”HaNDL的病理机制尚不明确，但主要提出了两种假说。
| 假说 | 机制 | 支持性发现 |
|---|---|---|
| 皮质扩散性抑制（CSD）假说 | 神经元去极化的自我增殖性传播→多相性脑血流变化→偏头痛先兆样症状 | SPECT、CT灌注、TCD、指数静脉所见 |
| 脑血管收缩假说 | 病毒感染或免疫反应→脑血管收缩→一过性局灶性缺损 | TCD（MCA流速升高86～91 cm/s）、与RCVS的相似性 |
推测存在由感染/炎症触发的复杂机制，两种假说并非相互排斥。
脑膜炎症反应引起的离子梯度变化促进炎症物质释放，导致一过性血管运动变化和脑脊液吸收障碍。这被认为在MRI上表现为软脑膜强化，在脑脊液中表现为细胞增多和蛋白升高（血脑屏障通透性增加）7)。
关于视性共济失调，以顶后叶为中心的双侧功能障碍可能出现类似Bálint综合征的症状（视性共济失调、眼球运动失用、同时性失认）。
作为新型生物标志物，脑脊液中CXCL13（B细胞趋化因子，23–62 ng/L）升高提示B细胞参与病理过程，NfL（神经丝轻链，600 ng/L）升高提示一过性轴索损伤1)。
也有假说提出，针对电压门控钙通道（VGCC）的自身抗体可触发CSD和血管收缩7)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”尼莫地平治疗
Section titled “尼莫地平治疗”Fiamingo等人（2022）报告了一例由EBV原发感染诱发的HaNDL病例（29岁男性），口服尼莫地平（起始60 mg，逐渐减量至30 mg/4小时，再至30 mg/8小时，用药6周）后症状迅速改善7)。钙通道阻滞剂可能抑制了血管收缩机制。
HHV-7与国际头痛分类第三版诊断标准的挑战
Section titled “HHV-7与国际头痛分类第三版诊断标准的挑战”Sundholm等人（2023）报告了一例脑脊液中HHV-7 DNA（低病毒载量）阳性的HaNDL病例，对国际头痛分类第三版要求的“阴性病因检查”诊断标准提出了质疑1)。微量病原体的检测可能导致诊断被排除，提示了使用下一代测序（NGS）技术进行综合病原体检测的重要性。
CXCL13和NfL生物标志物
Section titled “CXCL13和NfL生物标志物”脑脊液中CXCL13（B细胞病理参与标志物）升高是HaNDL中首次报道的生物标志物，有望为未来阐明病理机制做出贡献1)。NfL升高反映一过性轴突损伤，可能用于评估疾病活动性。
COVID-19后的HaNDL
Section titled “COVID-19后的HaNDL”Garcia等人（2022）报告了一例14岁男孩在SARS-CoV-2感染一个月后发生HaNDL的病例。脑脊液显示525 cells/μL，蛋白98.2 mg/dL，提示细胞因子风暴可能引发血管运动异常5)。
Index静脉作为生物标志物的潜力
Section titled “Index静脉作为生物标志物的潜力”通过SWI/GRE T2*成像检测到的index vein（症状责任区域的引流静脉扩张）作为与脑卒中鉴别的标志物正在研究中4)。它被视为CSD机制的影像学证据，病例间的可重复性验证是未来的课题。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Sundholm A, Gustafsson R, Karrenbauer V. Syndrome of Transient Headache and Neurologic Deficits with Cerebrospinal Fluid Lymphocytosis (HaNDL): HHV-7 Finding in Cerebrospinal Fluid Challenges Diagnostic Criteria. Pathogens. 2023;12(3):476.
- Abrate G, Rossi R, Grasso G, et al. Transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal fluid Lymphocytosis (HaNDL) syndrome in children: case report and narrative review. Ital J Pediatr. 2025;51:306.
- Parasram M, Malhotra A, Yoo AS, Mir SA. HaNDL Syndrome Presenting with Thunderclap Headache. Case Rep Neurol Med. 2021;2021:9925004.
- Alungulese AL, Garcia Soldevilla MA, Izquierdo Esteban L, et al. Index Vein in Headache and Neurologic Deficits With CSF Lymphocytosis. Neurology: Clinical Practice. 2021;11(3):e347-e349.
- Garcia JCN, Isasi MTA, Parada CM, Lorenzo JV. HaNDL syndrome after COVID-19. Neurol Perspect. 2022;2:253-255.
- Rivas Ruvalcaba F, Moreno-Cortez KM, Badial-Ochoa S, Rodriguez-Leyva I. Optic ataxia in a patient with HaNDL syndrome. BMJ Case Rep. 2022;15:e252055.
- Fiamingo G, Canavero I, Gastaldi M, et al. HaNDL syndrome: a reversible cerebral vasoconstriction triggered by an infection? A case report and a case-based review. Eur J Med Res. 2022;27:196.