تصویر بالینی نورو-چشمی مننژیت مولار

نکات کلیدی در یک نگاه

نکات کلیدی این بیماری

• مننژیت مولاره که به عنوان مننژیت لنفوسیتی خوش‌خیم عودکننده (RBLM) نیز شناخته می‌شود، یک بیماری نادر با شیوع حدود ۲ در ۱۰۰,۰۰۰ است.
• هر دوره ۲ تا ۷ روز طول می‌کشد و خودبه‌خود بهبود می‌یابد، اما ۳ تا ۸ بار عود می‌کند.
• علائم نورو-افتالمولوژیک گزارش شده شامل ادم پاپی، فلج عصب ابدوسنس، نوریت اپتیک، دوبینی، آنیزوکوری و یووئیت است.
• علت اصلی بیشتر موارد HSV-2 است و PCR مایع مغزی-نخاعی (CSF PCR) روش استاندارد طلایی تشخیص است.
• درمان فاز حاد، تزریق داخل وریدی آسیکلوویر (10 میلی‌گرم/کیلوگرم هر 8 ساعت) انتخاب اول است.
• اثربخشی درمان پیشگیرانه ضدویروسی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده اثبات نشده است و هیچ روش پیشگیری قطعی وجود ندارد.
• برای پاپی‌ادم، مدیریت داخلی با استازولامید یا جراحی باز کردن غلاف عصب بینایی در نظر گرفته می‌شود.

1. تصویر بالینی نورو-چشمی مننژیت مولار چیست

مننژیت مولاره (Mollaret meningitis; MM) یک نوع نادر عودکننده مننژیت آسپتیک است که به عنوان مننژیت لنفوسیتی خوشخیم عودکننده (RBLM) نیز شناخته میشود. این بیماری اولین بار در سال ۱۹۴۴ توسط متخصص مغز و اعصاب فرانسوی، پیر مولاره، گزارش شد^{1, 2)}.

شیوع آن حدود ۲ در ۱۰۰٬۰۰۰ تخمین زده می‌شود²⁾. در زنان شایع‌تر است (حدود ۷۰٪) و میانگین سن شروع ۳۵ تا ۴۰ سال است²⁾. هر دوره معمولاً ۲ تا ۷ روز طول می‌کشد و خودبه‌خود بهبود می‌یابد. تعداد عودها معمولاً ۳ تا ۸ بار است و فاصله بین دوره‌ها از چند هفته تا چند سال متغیر است. فراوانی عودها با گذشت زمان کاهش می‌یابد.

علائم نورو-چشمی شامل ادم پاپی، آنیزوکوری، نوریت اپتیک، فلج عصب ابدوسنس، دوبینی، یووئیت و بلفاروکانژونکتیویت گزارش شده است. این علائم چشمی نیز بین اپیزودها ناپدید می‌شوند.

Q مننژیت مولاره با چه فراوانی عود می‌کند؟

A

تعداد عودها معمولاً ۳ تا ۸ بار است و فاصله بین اپیزودها از چند هفته تا چند سال متغیر است. فراوانی عودها با گذشت زمان کاهش می‌یابد، اما در موارد ناشی از اپیتلیوم داخل جمجمه، ممکن است بیش از ۳۰ اپیزود رخ دهد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

• سردرد: شایع‌ترین علامت، سردرد شدید با شروع ناگهانی است¹⁾
• تب : در مرحله حاد مشاهده می‌شود ¹⁾
• تهوع و استفراغ: همراه با سردرد ظاهر می‌شود¹⁾
• فوتوفوبی (حساسیت به نور): حساسیت به نور ناشی از تحریک مننژها ⁵⁾
• درد عضلانی عمومی: در طول اپیزود رخ می‌دهد
• دوبینی: اختلال حرکتی چشم ناشی از فلج عصب ابدوسنس

یافته‌های بالینی

یافته‌های عمومی و عصبی

• علائم تحریک مننژ : علامت کرنیگ مثبت، علامت برودزینسکی مثبت⁴⁾
• ناهنجاری‌های عصبی گذرا: در حدود نیمی از بیماران مشاهده می‌شود. شامل اختلال گفتار، فلج صورت، رفلکس‌های پاتولوژیک، توهم و کما می‌باشد¹⁾
• تشنج و اختلال هوشیاری: به ندرت، آسیب نورون حرکتی فوقانی رخ می‌دهد
• سلول‌های مولاره : سلول‌های تک‌دسته‌ای بزرگ و غیرطبیعی که در مایع مغزی-نخاعی (CSF) در ۲۴ ساعت اول پس از شروع بیماری ظاهر می‌شوند. ویژگی‌های آن شامل هسته دو لوبی (لوبیایی شکل)، هسته ردپایی شکل، پای کاذب و سلول‌های شبح‌مانند است^{1, 3)}
• نابودی کامل بین دوره‌ها: تمام علائم عصبی بین دوره‌های عود به طور کامل ناپدید می‌شوند¹⁾

یافته‌های نورو-چشمی

پاپیلا و عصب بینایی

ادم پاپی (papilledema) : شایع‌ترین یافته چشمی. نشان‌دهنده افزایش فشار داخل جمجمه است.

نوریت اپتیک (optic neuritis): به دلیل گسترش التهاب به عصب بینایی.

ادم پاپی با فشار اولیه طبیعی: مواردی نیز بدون افزایش فشار داخل جمجمه گزارش شده است.

حرکات چشم و سایر موارد

فلج عصب جمجمه‌ای ششم (عصب ابدوسنس) (CN6 palsy): به دلیل آسیب نورون حرکتی عضله راست خارجی، ابداکشن ضعیف و استرابیسم همگرای فلجی ایجاد می‌شود. در افزایش فشار داخل جمجمه، فلج خفیف دوطرفه عصب ابدوسنس ممکن است رخ دهد.

آنیزوکوری (anisocoria) : به دلیل گسترش التهاب به سیستم عصبی خودمختار.

یووئیت (uveitis) : گسترش التهاب داخل چشم.

بلفاروکونژنکتیویت (التهاب پلک و ملتحمه): درگیری سطح چشم توسط HSV-2.

3. علل و عوامل خطر

علل مننژیت مولارل متنوع هستند. طبقه‌بندی اصلی در زیر آورده شده است.

طبقه‌بندی	علت
ویروسی	HSV-2 (شایع‌ترین)، HSV-1، ویروس واریسلا زوستر، EBV، ویروس اکو، ویروس کوکساکی
خودایمنی / خودالتهابی	SLE، تب مدیترانه‌ای خانوادگی (FMF)، بیماری بهجت، سارکوئیدوز
ساختاری و سایر	اپیتلیوم داخل جمجمه، نقص ایمنی (سندرم گود، کمبود زیرکلاس IgG2، CVID)

HSV-2 در اکثر موارد با PCR مایع مغزی-نخاعی قابل تشخیص است و شایع‌ترین علت است^{1, 2, 5)}. HSV-2 در گانگلیون‌های عصبی مغز و ریشه خلفی نخاع نهفته می‌ماند و با فعال‌سازی مجدد می‌تواند باعث مننژیت شود.

بر اساس تعریف دقیق، تشخیص MM به موارد غیرعفونی (CSF PCR منفی) محدود می‌شود، اما با گسترش PCR، موارد HSV-2 مثبت نیز به تدریج در این دسته قرار می‌گیرند^{1, 2)}. در بیماران HIV، میزان هم‌عفونی HSV-2 بالا (۳۰ تا ۷۰٪) بوده و خطر MM افزایش می‌یابد⁴⁾.

مننژیت شیمیایی ناشی از نشت متناوب اجزای سنگفرشی از کیست اپیدرموئید داخل جمجمه نیز یک علت مهم است و در موارد مرتبط با اپیدرموئید ممکن است بیش از ۳۰ دوره از علائم رخ دهد ¹⁾. از آنجا که کیست اپیدرموئید پس از نشت محتویات دچار فروپاشی می‌شود، ممکن است در تصویربرداری هنگام بروز علائم به‌سختی قابل شناسایی باشد و ارزیابی تصویربرداری در دوره بدون علامت ضروری است ¹⁾.

در موارد دارای جهش P369S/R408Q در ژن MEFV، موارد همراه با بیماری کیکوچی (لنفادنیت نکروزان هیستوسیتی) گزارش شده است ³⁾.

خطر در جمعیت‌های خاص

در افراد مبتلا به HIV، میزان هم‌عفونی HSV-2 حدود سه برابر جمعیت عمومی بیشتر است و خطر MM افزایش می‌یابد. مواردی در زنان باردار نیز گزارش شده است و تصور می‌شود تغییرات ایمنی در این امر نقش داشته باشد⁴⁾.

Q آیا بدون ابتلا به HSV-2 نیز ممکن است به مننژیت مولار مبتلا شد؟

A

موارد غیرعفونی (CSF PCR منفی) نیز وجود دارند. علل متنوعی از جمله بیماری‌های خودایمنی (SLE، بیماری بهجت، FMF)، اپیتلیوم داخل جمجمه، داروها (واکنش حساسیتی ناشی از NSAID) و وضعیت نقص ایمنی گزارش شده است¹⁾.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

آزمایش‌های اصلی

• PCR مایع مغزی-نخاعی (CSF PCR): تشخیص DNA HSV-2 استاندارد طلایی است⁵⁾
• تجزیه و تحلیل سیتولوژی مایع مغزی-نخاعی: در ۲۴ ساعت اول شروع بیماری، افزایش تعداد سلول‌های لنفوسیتی همراه با نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها و ظهور سلول‌های مولاره مشاهده می‌شود^{1, 4)}. پس از ۲۴ ساعت، به افزایش تعداد سلول‌ها با غلبه لنفوسیت‌ها تبدیل می‌شود¹⁾
• آزمایش عمومی CSF: WBC 50 تا 500/mm³ (غالب لنفوسیت)، پروتئین 30 تا 150 mg/dL (افزایش خفیف)، گلوکز طبیعی تا کاهش خفیف⁴⁾
• میکروسکوپ پلاریزه: مفید برای تشخیص شواهد نشت کیست از اپیتلیوم
• CT/MRI: رد سایر بیماری‌ها، شناسایی اپیتلیوم داخل جمجمه (نیاز به ارزیابی در مرحله بدون علامت) ¹⁾

سلول‌های مولاره معیار تشخیص قطعی پاتولوژیک نیستند اما به شدت از تشخیص حمایت می‌کنند. از آنجایی که این سلول‌ها شکننده و مستعد لیز هستند، پونکسیون کمری در مراحل اولیه بیماری اهمیت دارد¹⁾. همچنین، سلول‌های مشابه در سارکوئیدوز، بیماری بهجت، ویروس واریسلا زوستر و ویروس نیل غربی گزارش شده‌اند، بنابراین ویژگی آن محدود است¹⁾.

معیارهای تشخیص

معیارهای تشخیصی Bruyn (1962) و معیارهای اصلاح‌شده Galdi در زیر آورده شده است¹⁾.

مورد	معیارهای Bruyn (1962)	معیارهای اصلاح‌شده Galdi
تب	الزامی	الزامی نیست
عود علائم تحریک مننژ	ضروری	ضروری
افزایش تعداد سلول‌های CSF	ضروری	ضروری
دوره بدون علامت	چند هفته تا چند ماه	گسترش به چند روز تا چند سال
عوارض باقیمانده	ندارد	ندارد
ناهنجاری عصبی	بدون ذکر	حدود نیمی از موارد گذرا
میکروارگانیسم عامل	شناسایی نشده	در حال اصلاح با گسترش PCR

تشخیص افتراقی

• ویروسی: انتروویروس، HIV، ویروس مننژیت لنفوسیتی کوریومننژیت، اوریون
• باکتری‌ها و اسپیروکت‌ها: مننژیت باکتریایی، مننژیت سلی، سیفلیس، بیماری لایم
• قارچی: کریپتوکوکوس، کاندیدا، کوکسیدیوئیدس
• انگلی: کرم لوله‌ای گوانگدونگ، اکینوکوک، توکسوپلاسما
• سایر موارد: تومورهای بدخیم (متاستاز لپتومننژ)، مننژیت آسپتیک ناشی از دارو (DIAM)، سندرم HaNDL

در بیماران مبتلا به HIV با CD4 کمتر از 350، لازم است ابتدا عفونت‌های فرصت‌طلب مانند کریپتوکوکوس رد شوند ⁴⁾.

Q کدام آزمایش برای تشخیص مننژیت مولار مهم‌ترین است؟

A

PCR مایع مغزی-نخاعی (CSF PCR) استاندارد طلایی است و تشخیص با شناسایی DNA HSV-2 قطعی می‌شود⁵⁾. تشخیص سلول‌های مولارت (Mollaret) در پونکسیون کمری انجام‌شده در ۲۴ ساعت اول شروع علائم نیز به شدت از تشخیص حمایت می‌کند. در مننژیت آسپتیک عودکننده، حتماً باید CSF PCR انجام شود.

۵. روش‌های درمان استاندارد

درمان فاز حاد

حتی با درمان حمایتی نیز بهبود خودبه‌خودی رخ می‌دهد، اما درمان تجربی ضدویروسی به طور گسترده انجام می‌شود¹⁾.

• آسیکلوویر (acyclovir) 10 mg/kg انفوزیون وریدی هر 8 ساعت به مدت 7 تا 14 روز: درمان استاندارد در مرحله حاد^{2, 5)}. گزارش شده است که تجویز آن طی 72 ساعت باعث بهبود علائم می‌شود²⁾
• تعویض خوراکی هنگام ترخیص: والاسیکلوویر (valacyclovir) 1000 میلی‌گرم سه بار در روز به مدت ۱۴ روز⁵⁾
• در صورت عدم تمایز از آنسفالیت HSV-1، تجویز تجربی تا زمان نتیجه PCR مایع مغزی-نخاعی در نظر گرفته شود
• در صورت مشخص بودن سابقه MM غیرعفونی، به تعویق انداختن درمان تجربی ضدویروسی نیز یک گزینه است¹⁾

گزارش‌هایی از استفاده از یک دوز دگزامتازون قبل از تأیید تشخیص برای علائم شدید مننژیت وجود دارد⁵⁾. همچنین گزارش‌هایی از بهبود علائم حاد با NSAIDs وجود دارد³⁾.

پیشگیری از عود

روش پیشگیری قطعی وجود ندارد. تجویز پیشگیرانه والاسیکلوویر بررسی شده است، اما در کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده Aurelius و همکاران (2012) (والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم دو بار در روز در مقابل دارونما، تجویز یک ساله و پیگیری یک ساله)، خطر عود MM در گروه والاسیکلوویر به طور معنی‌داری بیشتر بود و اثر پیشگیرانه اثبات نشد²⁾.

موارد مؤثری از پیشگیری از عود با کلشی‌سین گزارش شده است، اما این روش به طور کلی به عنوان یک روش پیشگیری اثبات‌شده محسوب نمی‌شود (به بخش «آخرین تحقیقات و چشم‌اندازهای آینده» مراجعه کنید).

درمان علائم چشمی

ادم پاپی

استازولامید: درمان خط اول مدیریت داخلی. تا حداکثر دوز مجاز تجویز می‌شود.

شکافتن غلاف عصب بینایی (optic nerve sheath fenestration): گزینه جراحی در مواردی که درمان دارویی دشوار است.

جراحی شنت مایع مغزی-نخاعی (مانند شنت بطنی-صفاقی): در صورت تداوم افزایش فشار داخل جمجمه بررسی می‌شود.

فلج عصب ابدوسنس

واکنش به درمان فاز حاد: فلج عصب ابدوسنس اغلب بین دوره‌ها ناپدید می‌شود.

پیگیری: فلج خفیف دوطرفه عصب ابدوسنس ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه با درمان بیماری زمینه‌ای بهبود می‌یابد.

عینک منشوری: به عنوان درمان علامتی برای دوبینی پایدار در نظر گرفته می‌شود.

نکات مهم در درمان

• اثربخشی درمان پیشگیرانه ضدویروسی با والاسیکلوویر در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده اثبات نشده است.
• برای جلوگیری از تجویز غیرضروری آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف به دلیل تشخیص اشتباه، تشخیص زودهنگام با استفاده از PCR مایع مغزی-نخاعی (CSF PCR) اهمیت دارد⁵⁾.
• سیر عودکننده ممکن است باعث اضطراب و افسردگی شود، بنابراین حمایت روانی نیز باید در نظر گرفته شود⁵⁾.

Q آیا راهی برای جلوگیری از عود مننژیت مولار وجود دارد؟

A

درمان ضدویروسی پیشگیرانه (والاسیکلوویر) مورد بررسی قرار می‌گیرد، اما در کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده Aurelius و همکاران (2012) اثربخشی آن ثابت نشده است²⁾. موارد مؤثر کلشی سین نیز گزارش شده اما اثبات نشده است. فراوانی عودها در طول سال‌ها تمایل به کاهش دارد.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

پاتوفیزیولوژی مننژیت مولار هنوز قطعی نیست، اما چندین فرضیه مطرح شده است.

عفونت نهفته و فعال‌سازی مجدد HSV-2: به عنوان مکانیسم اصلی در نظر گرفته می‌شود. HSV-2 در گانگلیون‌های عصبی مغز و ریشه خلفی نخاع نهفته می‌ماند و در زمان فعال‌سازی مجدد از طریق مایع مغزی-نخاعی به مننژها رسیده و واکنش التهابی لنفوسیتی ایجاد می‌کند.

فرضیه کمبود گیرنده شبه تول ۳ (TLR3): ویلمن و همکاران پیشنهاد کردند که کمبود TLR3 که در پاسخ ایمنی ذاتی به ویروس‌ها نقش دارد، ممکن است زمینه‌ساز مننژیت مرتبط با HSV-2 باشد¹⁾.

فرضیه سیتوکین: افزایش IL-6 و TNF-α در مایع مغزی-نخاعی گزارش شده است که نشان‌دهنده آزادسازی بیش از حد سیتوکین‌ها در اثر عفونت ویروسی نهفته است¹⁾.

مسیر التهابی NLRP3: کلشی سین NLRP3 را مهار کرده و ترشح IL-1β، IL-6 و IL-18 را کاهش می‌دهد. این مکانیسم می‌تواند اثربخشی کلشی سین در MM همراه با بیماری کیکوچی را توضیح دهد³⁾.

جهش ژن MEFV: جهش‌های P369S/R408Q با تظاهرات بالینی غیرمعمول تب مدیترانه‌ای خانوادگی (FMF) مرتبط بوده و ارتباط آن با بیماری کیکوچی و MM مطرح شده است³⁾. گزارش موارد مثبت باند الیگوکلونال CSF از مکانیسم ایمونولوژیک حمایت می‌کند³⁾.

فرضیه اپیتلیوم داخل جمجمه‌ای: واکنش ایمنی به اجزای سنگفرشی که به صورت متناوب از کیست نشت می‌کنند، باعث بروز اپیزودهای مننژیت می‌شود. در تصاویر پس از اپیزود، کیست ممکن است به دلیل فروپاشی به سختی قابل تشخیص باشد و ارزیابی با CT و MRI در دوره بدون علامت ضروری است¹⁾.

فرضیه مرتبط با EBV: پیشنهاد شده است که فعال‌سازی مجدد عفونت نهفته CNS پس از عفونت اولیه EBV ممکن است در این امر نقش داشته باشد¹⁾.

همچنین، ضایعات التهابی در ساقه مغز (مغز میانی، پل مغزی، بصل النخاع) می‌تواند باعث اختلالات حرکتی متنوع چشم شود. در سندرم پشتی مغز میانی (سندرم Parinaud)، فلج نگاه به بالا، فلج همگرایی، تفکیک واکنش نوری-نزدیک، نیستاگموس عقب‌نشینی همگرایی، و عقب‌رفتگی پلک (علامت Collier) مشاهده می‌شود. انسداد مجرای مغز میانی ممکن است با ادم پاپی همراه باشد.

---

7. جدیدترین تحقیقات و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

بیمار گرامی: لطفاً حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشد. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های آینده پزشکی است.

پیشگیری از عود با کلشیسین

Handa et al. (2024) کلشی‌سین را در یک زن ۴۱ ساله ژاپنی با جهش‌های P369S/R408Q ژن MEFV (با سابقه ۲۱ ساله MM عودکننده همراه با بیماری کیکوچی) آزمایش کردند³⁾. با دوز ۰.۵ میلی‌گرم در روز شروع شد و با دوز ۱.۰ میلی‌گرم در روز عود رخ داد، بنابراین دوز به ۱.۵ میلی‌گرم در روز افزایش یافت که منجر به مهار عود به مدت یک سال و نیم شد. پردنیزولون ۱۵-۲۰ میلی‌گرم در روز کافی نبود. مکانیسم احتمالی اثر کلشی‌سین، مهار NLRP3 اینفلامازوم (کاهش تولید IL-1β، IL-6 و IL-18) است.

این مورد نمونه‌ای با زمینه ژنتیکی خاص است و کاربرد آن برای MM عمومی اثبات نشده است.

بررسی درمان پیشگیرانه ضد ویروسی

در کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده Aurelius و همکاران (2012)، والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم دو بار در روز در مقابل دارونما به مدت یک سال تجویز و بیماران به مدت یک سال پیگیری شدند، اما خطر عود MM در گروه والاسیکلوویر به طور معنی‌داری بیشتر بود و اثر پیشگیرانه اثبات نشد²⁾. ایجاد درمان پیشگیرانه طولانی‌مدت برای MM مرتبط با HSV-2 یک چالش آینده است.

MM در افراد مبتلا به HIV

نرخ هم‌عفونت HSV-2 در افراد مبتلا به HIV حدود سه برابر جمعیت عمومی گزارش شده است و افزایش تعداد موارد MM نگران‌کننده است⁴⁾. اگر تعداد لنفوسیت‌های CD4 بیش از 500 باشد، باید عفونت‌های غیرفرصت‌طلب را در نظر گرفت و درمان مناسب HSV-2 انجام شود⁴⁾.

اهمیت حمایت روانی

Haider و همکاران (2025) موردی را گزارش کردند که در آن برای چندین سال تشخیص اشتباه ادامه داشت و به کاهش کیفیت زندگی ناشی از اضطراب و افسردگی به دلیل سیر عودکننده و اهمیت مشاوره روانپزشکی اشاره کردند⁵⁾. تشخیص زودهنگام با گسترش PCR مایع مغزی-نخاعی و اجتناب از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف غیرضروری به عنوان چالش‌های مهم تأکید شده است.

---

۸. منابع

1. Sehgal A, Pokhrel E, Castro WR, Haas CJ. Mollaret’s Meningitis: A Rare Entity. Cureus. 2021;13(5):e15264.
2. Grinney M, Mohseni MM. Recurrent benign lymphocytic (Mollaret’s) meningitis due to herpes simplex virus type 2. Proceedings (Baylor University. Medical Center). 2022;35(6):820-821. doi:10.1080/08998280.2022.2108991. PMID:36304598; PMCID:PMC9586678.
3. Handa H, Sugiyama A, Kubosawa H, et al. A patient with P369S/R408Q variants in the MEFV gene presented with clinical features of Kikuchi disease and Mollaret meningitis, successfully treated with colchicine. BMC Neurology. 2024;24:446.
4. Beavers C, Tuck N, Muraga R. Recurrent Aseptic (Mollaret’s) Meningitis in a Patient with HIV. Kansas J Med. 2023;16:19-20.
5. Haider A, Rizwan H, Ahamed F, et al. Recurrent HSV-2 Meningitis: A Case of Mollaret’s Meningitis Misdiagnosed for Years. Cureus. 2025;17(8):e91154.