A meningite de Mollaret (MM), também chamada de meningite linfocítica benigna recidivante (MLBR), é uma forma rara e recidivante de meningite asséptica. Foi descrita pela primeira vez pelo neurologista francês Pierre Mollaret em 19441, 2).
A prevalência é estimada em cerca de 2/100.000 2). É mais comum em mulheres (cerca de 70%), com idade média de início de 35–40 anos 2). Cada episódio geralmente dura de 2 a 7 dias e melhora espontaneamente. O número de recorrências é geralmente de 3 a 8 vezes, com intervalos entre episódios variando amplamente de semanas a anos. A frequência das recorrências tende a diminuir com o tempo.
Os sintomas neuro-oftalmológicos relatados incluem: papiledema, anisocoria, neurite óptica, paralisia do nervo abducente, diplopia, uveíte e blefaroconjuntivite. Esses sintomas oculares também desaparecem entre os episódios.
O número de recorrências é geralmente de 3 a 8 vezes, com intervalos entre episódios variando amplamente de semanas a anos entre indivíduos. A frequência das recorrências tende a diminuir com o tempo, mas se a causa for um epidermoide intracraniano, podem ocorrer mais de 30 episódios.
Papila e Nervo Óptico
Edema de papila (papiledema): O achado oftalmológico mais frequente. Reflete hipertensão intracraniana.
Neurite óptica (optic neuritis): Devido à propagação da inflamação para o nervo óptico.
Edema de papila com pressão inicial normal: Também relatado sem hipertensão intracraniana.
Movimentos oculares e outros
Paralisia do VI nervo craniano (paralisia do nervo abducente): Lesão do neurônio motor do músculo reto lateral causa deficiência de abdução e esotropia paralítica. Pode ocorrer paralisia bilateral leve do nervo abducente na hipertensão intracraniana.
Anisocoria (anisocoria): Devido à propagação da inflamação para o sistema nervoso autônomo.
Uveíte (uveitis): Propagação da inflamação intraocular.
Blefaroconjuntivite (blepharoconjunctivitis): Envolvimento da superfície ocular pelo HSV-2.
As causas da meningite de Mollaret são variadas. As principais classificações são mostradas abaixo.
| Classificação | Causa |
|---|---|
| Viral | HSV-2 (mais comum), HSV-1, vírus varicela-zóster, EBV, echovírus, vírus Coxsackie |
| Autoimune / Autoinflamatório | LES, febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença de Behçet, sarcoidose |
| Estrutural e outros | Cisto epidermoide intracraniano, imunodeficiência (síndrome de Good, deficiência de IgG subclasse 2, CVID) |
O HSV-2 é detectado por PCR do LCR na maioria dos casos e é a causa mais comum 1, 2, 5). O HSV-2 permanece latente nos gânglios dos nervos cranianos e nos gânglios da raiz dorsal da medula espinhal, e a reativação pode causar meningite.
Pela definição estrita, o diagnóstico de MM é limitado a casos não infecciosos (PCR do LCR negativa), mas com a disseminação da PCR, a definição está mudando para incluir casos positivos para HSV-2 1, 2). Em pacientes com HIV, a taxa de coinfecção por HSV-2 é alta, de 30-70%, aumentando o risco de MM 4).
A meningite química devido ao vazamento intermitente de componentes epiteliais escamosos de um cisto epidermoide intracraniano também é uma causa importante, e nos casos relacionados ao cisto epidermoide podem ocorrer mais de 30 episódios 1). Como o cisto colapsa após o vazamento do conteúdo, a identificação por imagem no momento dos sintomas pode ser difícil, sendo necessária avaliação por imagem no período assintomático 1).
Foram relatados casos de associação com doença de Kikuchi (linfadenite necrosante histiocítica) em casos com mutação P369S/R408Q no gene MEFV 3).
Existem casos não infecciosos (PCR do LCR negativa). Diversas causas foram relatadas, incluindo doenças autoimunes (LES, doença de Behçet, FMF), tumores epiteliais intracranianos, medicamentos (reação de hipersensibilidade induzida por AINEs) e estados de imunodeficiência1).
As células de Mollaret não são um diagnóstico patológico definitivo, mas apoiam fortemente o diagnóstico. Por serem frágeis e facilmente lisadas, a punção lombar precoce no início do quadro é importante 1). Células semelhantes foram relatadas na sarcoidose, doença de Behçet, vírus varicela-zóster e WNV, portanto a especificidade é limitada 1).
Os critérios diagnósticos de Bruyn (1962) e os critérios modificados de Galdi são mostrados abaixo 1).
| Item | Critérios de Bruyn (1962) | Critérios Modificados de Galdi |
|---|---|---|
| Febre | Obrigatório | Não obrigatório |
| Recorrência de sintomas de irritação meníngea | Obrigatório | Obrigatório |
| Aumento da contagem de células no LCR | Obrigatório | Obrigatório |
| Período assintomático | Semanas a meses | Expandido para dias a anos |
| Sequelas | Nenhuma | Nenhuma |
| Anormalidades neurológicas | Não descrito | Cerca de metade é transitória |
| Microrganismo causador | Não identificado | Em revisão com a disseminação da PCR |
Em pacientes com HIV e CD4 <350, infecções oportunistas como criptococose devem ser excluídas preferencialmente 4).
A PCR do LCR é o padrão-ouro, e o diagnóstico é confirmado pela detecção do DNA do HSV-2 5). A detecção de células de Mollaret na punção lombar dentro de 24 horas do início também apoia fortemente o diagnóstico. Na meningite asséptica recorrente, a PCR do LCR deve ser sempre realizada.
Embora possa haver melhora espontânea apenas com terapia de suporte, a terapia antiviral empírica é amplamente utilizada 1).
Ressalta-se que há relatos de caso do uso de dose única de dexametasona antes da confirmação diagnóstica para sintomas graves de meningite5). Também há relatos de melhora dos sintomas agudos com AINEs3).
Não há método preventivo estabelecido. A profilaxia com valaciclovir é considerada, mas em um ECR (Aurelius et al., 2012) (valaciclovir 500 mg duas vezes ao dia vs placebo, administração por 1 ano + acompanhamento por 1 ano), o risco de recorrência de MM foi significativamente maior no grupo valaciclovir, e o efeito preventivo não foi comprovado2).
Casos eficazes de supressão de recorrência com colchicina foram relatados, mas não é um método preventivo estabelecido em geral (consulte a seção Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras).
Edema de papila
Acetazolamida: Primeira escolha no manejo clínico. Administrar até a dose máxima tolerada.
Fenestração da bainha do nervo óptico (optic nerve sheath fenestration): Opção cirúrgica para casos de difícil controle medicamentoso.
Derivação liquórica (como derivação ventrículo-peritoneal): Considerada quando a hipertensão intracraniana persiste.
Paralisia do nervo abducente
Resposta ao tratamento agudo: A paralisia do nervo abducente frequentemente desaparece entre os episódios.
Observação: A paralisia bilateral leve do nervo abducente associada à hipertensão intracraniana tende a melhorar com o tratamento da doença de base.
Óculos prismáticos: Considerados como terapia sintomática se a diplopia persistir.
A terapia antiviral profilática (valaciclovir) é considerada, mas o ECR de Aurelius et al. (2012) não comprovou eficácia 2). Casos eficazes com colchicina também foram relatados, mas não estabelecidos. A frequência de recorrência tende a diminuir com o passar dos anos.
A fisiopatologia da meningite de Mollaret é incerta, mas várias hipóteses foram propostas.
Infecção latente e reativação do HSV-2: Considerado o principal mecanismo. O HSV-2 permanece latente nos gânglios dos nervos cranianos e nos gânglios da raiz dorsal, e quando reativado atinge as meninges através do LCR, desencadeando uma reação inflamatória linfocítica.
Hipótese de deficiência do receptor Toll-like 3: Willmann et al. propuseram que a deficiência de TLR3, envolvido na resposta viral da imunidade inata, pode predispor à MM associada ao HSV-21).
Hipótese das citocinas: Foram relatados aumentos de IL-6 e TNF-α no LCR, sugerindo liberação excessiva de citocinas devido à infecção viral latente1).
Via do inflamassoma NLRP3: A colchicina inibe o NLRP3 e reduz a secreção de IL-1β, IL-6 e IL-18. Esse mecanismo pode explicar a eficácia da colchicina na MM associada à doença de Kikuchi3).
Mutações no gene MEFV: As mutações P369S/R408Q estão associadas a um quadro clínico atípico de febre familiar do Mediterrâneo, e foi sugerida uma associação com a doença de Kikuchi e MM3). Relatos de casos com bandas oligoclonais positivas no LCR apoiam o mecanismo imunológico3).
Hipótese do epitelioma intracraniano: A reação imunológica contra componentes epiteliais escamosos que vazam intermitentemente do cisto desencadeia episódios de meningite. O cisto pode colapsar na imagem pós-episódio, dificultando a detecção, exigindo avaliação por TC ou RM na fase assintomática 1).
Hipótese relacionada ao EBV: A reativação da infecção latente no SNC após infecção primária pelo EBV tem sido proposta como envolvida 1).
Além disso, lesões inflamatórias no tronco encefálico (mesencéfalo, ponte, bulbo) podem causar diversos distúrbios dos movimentos oculares. Na síndrome dorsal do mesencéfalo (síndrome de Parinaud), observam-se paralisia do olhar para cima, paralisia de convergência, dissociação luz-acomodação, nistagmo de retração convergente e retração palpebral (sinal de Collier). A obstrução do aqueduto cerebral pode complicar com papiledema.
Handa et al. (2024) relataram a tentativa de colchicina em uma mulher japonesa de 41 anos com mutação P369S/R408Q no gene MEFV (apresentando MM recorrente por 21 anos com doença de Kikuchi) 3). Iniciou-se com 0,5 mg/dia e, quando houve recidiva na dose de 1,0 mg/dia, a dose foi aumentada para 1,5 mg/dia, resultando em supressão da recidiva por um ano e meio. Prednisolona 15-20 mg/dia foi insuficientemente eficaz. O mecanismo é considerado devido à inibição do inflamassoma NLRP3 pela colchicina (inibição da produção de IL-1β, IL-6 e IL-18).
Este caso é um exemplo com um histórico genético específico, e sua aplicação ao MM geral não está estabelecida.
No ECR de Aurelius et al. (2012), valaciclovir 500 mg duas vezes ao dia vs placebo foi administrado por 1 ano e acompanhado por 1 ano, mas o risco de recorrência de MM no grupo valaciclovir foi significativamente maior, e o efeito preventivo não foi comprovado 2). O estabelecimento de terapia profilática de longo prazo para MM associado ao HSV-2 continua sendo um desafio futuro.
A taxa de coinfecção por HSV-2 em pessoas vivendo com HIV é relatada como cerca de três vezes maior do que na população geral, levantando preocupações sobre o aumento do número de casos de MM 4). Quando a contagem de linfócitos CD4 excede 500, deve-se considerar infecção não oportunista e é importante realizar o tratamento adequado para HSV-2 4).
Haider et al. (2025) relataram um caso de diagnóstico incorreto que persistiu por vários anos, apontando a redução da qualidade de vida devido à ansiedade e depressão causadas pelo curso recorrente, e a importância da psiquiatria de ligação 5). O diagnóstico precoce por PCR do LCR e a evitação de antibióticos de amplo espectro desnecessários são enfatizados como questões importantes.
