La sindrome da crunch (crunch syndrome) è una condizione in cui, dopo un’iniezione intravitreale di un farmaco anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare), in un occhio con retinopatia proliferativa si sviluppa o progredisce rapidamente un distacco di retina tractionale (TRD). 1, 2, 3)
Il nome «crunch» deriva dal fatto che il distacco di retina si chiude verso la macula come se fosse schiacciato. 3)
Viene riportato principalmente nella retinopatia diabetica proliferante, ma può verificarsi anche in altre retinopatie proliferanti come l’occlusione della vena centrale della retina, la retinopatia del prematuro (ROP), la malattia di Eales, la vitreoretinopatia essudativa familiare (FEVR) e la malattia di Coats. 3)
L’incidenza varia dall’1,5% al 18,4% a seconda degli studi, la più comune è circa il 5%. 1) Il tempo di insorgenza è di 1-6 settimane dopo l’iniezione di anti-VEGF, con una media di 13 giorni (range 3-31 giorni). 1, 2) Oltre l’80% dei casi si manifesta entro 5 giorni dalla prima iniezione. 1)
I pazienti con retinopatia diabetica proliferante grave, TRD preesistente o fibrosi estesa hanno un’incidenza più elevata. La combinazione di distacco di retina tractionale e regmatogeno è generalmente limitata allo 0,05-0,5%, ma può raggiungere il 43% in presenza di una membrana proliferativa fibrovascolare anulare.
L’incidenza varia dall’1,5% al 18,4% a seconda degli studi, la più comune è circa il 5%. 1) Il rischio aumenta in caso di retinopatia diabetica proliferante grave, TRD preesistente o fibrosi estesa. Si verifica spesso entro 1-6 settimane (media 13 giorni) dall’iniezione e oltre l’80% dei casi si manifesta entro 5 giorni dalla prima iniezione.
I principali reperti di imaging sono mostrati di seguito.
| Esame | Reperti valutabili |
|---|---|
| OCT | Estensione del TRD, coinvolgimento maculare, edema retinico |
| OCTA | Neovascolarizzazione, aree ischemiche |
| Ecografia | Valutazione del TRD in caso di emovitreo |
L’OCT è utile per valutare l’estensione del TRD, l’infiltrazione maculare e l’edema retinico. 1, 3) L’OCTA viene utilizzata per la valutazione quantitativa dei neovasi e delle aree ischemiche. 2) Quando l’emovitreo rende difficile l’esame del fondo oculare, si esegue un’ecografia per valutare il TRD. 4, 5)
L’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF può scatenare la sindrome da crunch. 1, 2, 3) Il farmaco più frequentemente responsabile è il bevacizumab, 1, 2) ma sono stati riportati casi anche con pegaptanib e ranibizumab. 2) Il primo caso con conbercept è stato riportato da Li & Zhang (2025). 2) Al momento non sono state segnalate associazioni con aflibercept. 2)
Oltre agli anti-VEGF, anche la fotocoagulazione panretinica (PRP) può indurre crunch da sola o in combinazione con anti-VEGF. Si ritiene che il meccanismo sia la contrazione del collagene dovuta a infiammazione e calore, e la combinazione di anti-VEGF con PRP/criocoagulazione può peggiorare sinergicamente la trazione. 3)
La tabella seguente mostra i report di crunch per singolo anti-VEGF.
| Nome del farmaco | Report di crunch |
|---|---|
| Bevacizumab | Maggior numero di report |
| Ranibizumab | Report presenti |
| Conbercept | Primo report (2025) 2) |
| Aflibercept | Nessuna segnalazione |
Fattori oculari locali
Retinopatia diabetica proliferante grave: maggiore è la gravità della retinopatia diabetica, maggiore è il rischio1)
Proliferazione fibrovascolare estesa: neovascolarizzazione attiva e aderenze vitreoretiniche estese2)
TRD preesistente: se il TRD è presente prima dell’insorgenza
Membrana fibrovascolare anulare: rischio particolarmente elevato2)
Area ischemica estesa: maggiore è l’area ischemica periferica, maggiore è il pericolo
Fattori sistemici e terapeutici
Scarso controllo glicemico: anche una lunga durata del diabete aumenta il rischio2)
Aumento del numero di iniezioni anti-VEGF: promuove la fibrosi con somministrazione ripetuta
Interruzione o prolungamento del follow-up: il rischio aumenta quando si perde la continuità del trattamento3)
Associazione con fotocoagulazione panretinica/criocoagulazione: effetto sinergico di peggioramento della trazione3)
Di solito entro 1-6 settimane dall’iniezione, con una media di 13 giorni (range 3-31 giorni). 1, 2) Oltre l’80% dei casi si verifica entro 5 giorni dalla prima iniezione, e il periodo più breve riportato è di 3 giorni. Nei pazienti ad alto rischio è necessario uno stretto monitoraggio precoce dopo l’iniezione.
La diagnosi si basa principalmente su anamnesi, esame del fondo oculare e imaging.
In caso di sindrome da crunch, la vitrectomia d’urgenza (PPV) è il trattamento standard. 1, 2, 3)
Nel caso di Li è stato eseguito un tamponamento con olio di silicone, 2) e nel caso di Bromeo, 6 mesi dopo il tamponamento con olio di silicone, sono state eseguite contemporaneamente la rimozione dell’olio e la chirurgia della cataratta. 3)
Chirurgia d'urgenza (trattamento standard)
Vitrectomia + asportazione della membrana proliferante: rilascio della trazione mediante dissezione accurata della membrana fibrovascolare
Fotocoagulazione panretinica con endolaser : soppressione dell’attività neovascolare postoperatoria
Tamponamento con olio di silicone/gas : mantenimento del riattacco retinico
Alternativa per i casi inoperabili
Iniezioni regolari di anti-VEGF : stabilizzazione mediante somministrazione regolare ogni 8-12 settimane
Indicazioni limitate : opzione eccezionale riservata a casi ad alto rischio chirurgico, come cardiopatie1)
Avvertenze : l’allungamento dell’intervallo tra le iniezioni comporta il rischio di recidiva di emorragia vitreale
La somministrazione preoperatoria di anti-VEGF contribuisce a ridurre la durata dell’intervento, il numero di lacerazioni retiniche e il volume di sanguinamento intraoperatorio, secondo le evidenze. 4, 5) Una revisione sistematica Cochrane ha dimostrato che la somministrazione preoperatoria o intraoperatoria di bevacizumab riduce l’emorragia vitreale postoperatoria. 4, 5)
Nei casi a rischio chirurgico estremamente elevato, come le cardiopatie, si sceglie eccezionalmente una gestione con monoterapia anti-VEGF. Nel caso Yuan, un paziente inoperabile a causa di una cardiopatia ha ricevuto iniezioni regolari di bevacizumab ogni 8-12 settimane per oltre 1,5 anni, con segnalazione di stabilizzazione del TRD e mantenimento dell’attaccamento foveale. 1)
La diagnosi precoce e l’intervento chirurgico precoce sono importanti, ma la prognosi visiva non è sempre favorevole. Nel caso Li, l’acuità visiva dopo vitrectomia è rimasta al livello di percezione del movimento della mano 2), e nel caso Bromeo è stata riportata a 20/400 dopo 6 mesi 3). Anche nei casi inoperabili, ci sono segnalazioni di stabilizzazione del TRD e mantenimento dell’attaccamento foveale con la sola terapia anti-VEGF 1), ma la chiave per migliorare la prognosi è l’intervento precoce.
Nella retinopatia diabetica proliferante, l’upregulation del VEGF innesca la neovascolarizzazione, con proliferazione vascolare verso la corteccia vitreale posteriore. Successivamente, si forma e si contrae tessuto fibroso, portando al TRD 1). La retinopatia diabetica proliferante passa nel tempo da una fase a predominanza neovascolare a una fase a predominanza fibrotica, ma la somministrazione di anti-VEGF può accelerare questa progressione 2).
Li & Zhang (2025) hanno proposto come meccanismo di induzione del crunch dopo somministrazione di anti-VEGF, oltre a un brusco cambiamento della forza di trazione dovuto alla rapida regressione dei neovasi, anche la promozione della fibrosi e la sclerosi retinica dovute alla combinazione della diminuzione del VEGF e dell’aumento del TGF-β (fattore di crescita trasformante β). Gli inibitori potenti del VEGF possono indurre una reazione fibrotica più marcata 2).
Bromeo et al. (2021) hanno riportato in un esperimento in vitro che il bevacizumab upregola TGF-β2, CTGF (fattore di crescita del tessuto connettivo) e CNTF (fattore neurotrofico ciliare) nelle cellule RPE e nelle cellule gliali, accelerando la fibrosi 3).
Si ritiene che i pattern di adesione vitreo-retinica preesistenti e lo stress biomeccanico dovuto alla proliferazione fibrovascolare a lungo termine contribuiscano al brusco scompenso dopo la somministrazione di anti-VEGF 2).
La fotocoagulazione panretinica distrugge le cellule RPE periferiche e i fotorecettori, riducendo il consumo di ossigeno negli strati esterni. Ciò aumenta la diffusione di ossigeno verso gli strati interni, riducendo la stimolazione della produzione di VEGF e sopprimendo l’ulteriore neovascolarizzazione 6). D’altra parte, l’infiammazione e il calore della fotocoagulazione panretinica possono indurre la contrazione del collagene e peggiorare la trazione 3).
Nella retinopatia diabetica proliferante, i fragili neovasi causano perdita di liquidi e proteine, portando a edema maculare ed emorragie. Quando i vasi anomali si fibrotizzano e tirano la retina, si verifica un TRD 6).
In alcuni casi, dopo l’iniezione di anti-VEGF, si verifica la regressione dei neovasi, il rilascio della trazione vitreo-retinica e il miglioramento del TRD. Questo fenomeno è chiamato ‘crunch favorevole’.
Nel rapporto di Lee et al., il TRD si è appiattito o risolto in 3 occhi su 4 1).
Si riferisce al fenomeno per cui, dopo un’iniezione di anti-VEGF, i neovasi regrediscono, la trazione vitreoretinica viene rilasciata e il TRD migliora. L’esito è opposto a quello del crunch normale (tipo con peggioramento della trazione). Nel rapporto di Lee et al., in 3 occhi su 4 il TRD si è appiattito o risolto, 1) dimostrando che non tutti i casi peggiorano con il crunch.
DRCR.net Protocol S ha confrontato ranibizumab e fotocoagulazione panretinica e non ha mostrato differenze statisticamente significative nell’incidenza di TRD nella retinopatia diabetica proliferante. Tuttavia, i pazienti con retinopatia diabetica proliferante che hanno abbandonato il follow-up durante le iniezioni di anti-VEGF hanno avuto risultati visivi e anatomici peggiori rispetto a quelli che hanno ricevuto la fotocoagulazione panretinica. 4, 5)
Questo risultato suggerisce che la monoterapia anti-VEGF può essere presa in considerazione solo per i pazienti in grado di garantire un follow-up regolare. 4, 5)
Il primo report di sindrome da crunch con conbercept è stato pubblicato nel 2025. 2) Se potenti inibitori del VEGF come aflibercept e conbercept inducano una reazione fibrotica più marcata rimane una questione per la ricerca futura. 2)
Alterazioni del profilo citochinico, incluso TGF-β, potrebbero essere coinvolte nello sviluppo della sindrome da crunch, 2) e la delucidazione dei meccanismi a livello molecolare si spera porti a future strategie terapeutiche.
Per quanto riguarda il rischio di eventi tromboembolici arteriosi sistemici associati alle iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF, gli studi clinici attuali non hanno fornito conclusioni definitive. 7)
Yuan M, Hoyek S, Kim LA, Chaaya C, Patel N. Antivascular endothelial growth factor injections for the chronic treatment of macula-off, fovea-on diabetic tractional retinal detachment with vitreous hemorrhage. J VitreoRetin Dis. 2025;9(2):236-240.
Li Z, Zhang Y. Anti-vascular endothelial growth factor crunch syndrome in proliferative diabetic retinopathy. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf083.
Bromeo AJ, Veloso A, Lerit SJ, Gomez MC. Tractional retinal detachment (‘crunch’ phenomenon) from intravitreal anti-vascular endothelial growth factor injection in central retinal vein occlusion. BMJ Case Rep. 2021;14:e240506.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. 2nd ed. AAO; 2019.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.
