La relazione tra farmaci per malattie sistemiche e glaucoma è un importante problema clinico poiché i pazienti con glaucoma spesso soffrono di malattie sistemiche come ipertensione, diabete e depressione3)4).
Gli effetti dei farmaci sistemici sul glaucoma sono classificati nelle seguenti tre categorie.
Categoria
Farmaci rappresentativi
Aumento del rischio
Steroidi, topiramato
Riduzione del rischio
Beta-bloccanti, metformina
Rapporti contrastanti
CCB, SSRI
I farmaci sistemici che possono indurre glaucoma acuto ad angolo chiuso (AACG) includono broncodilatatori per nebulizzatore (ipratropio bromuro, salbutamolo), SSRI, antidepressivi triciclici, miorilassanti, stimolanti illegali e altri anticolinergici e simpaticomimetici2)3). Topiramato e sulfonamidi causano chiusura acuta dell’angolo con meccanismo di spinta posteriore dovuto a edema uveale2)3).
L’ipertensione sistemica è stata riportata come fattore di rischio per il glaucoma ad angolo aperto, ma gli studi sono contrastanti3)4). Un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa da parte degli antipertensivi potrebbe compromettere la perfusione del nervo ottico e aumentare il rischio di glaucoma3)4). Anche il diabete di tipo 2 è un fattore di rischio per il glaucoma ad angolo aperto, con un odds ratio doppio riportato nei bianchi non ispanici4).
QQuali sono i principali meccanismi con cui i farmaci sistemici influenzano il glaucoma?
A
I meccanismi con cui i farmaci sistemici influenzano il glaucoma si dividono in quattro categorie principali. (1) Aumento della resistenza al deflusso dell’umore acqueo nel trabecolato (aumento del deposito di ECM da parte degli steroidi). (2) Spostamento anteriore del diaframma cristallino-irideo dovuto a edema ciliare o uveale (topiramato, sulfonamidi). (3) Blocco pupillare e chiusura dell’angolo per midriasi (anticolinergici, simpaticomimetici)2)3). (4) Chiusura meccanica dell’angolo per emorragia sopracoroideale spontanea (anticoagulanti). Al contrario, i beta-bloccanti inibiscono i recettori simpatici dell’epitelio ciliare, riducendo la produzione di umore acqueo e abbassando la pressione intraoculare.
Tipo ad angolo chiuso acuto: iperemia congiuntivale, edema corneale, camera anteriore poco profonda, pupilla dilatata e fissa, marcato aumento della pressione intraoculare (40–60 mmHg o più).
Tipo ad angolo aperto (steroideo): angolo aperto con aumento della pressione intraoculare. Con l’uso prolungato si verifica un progressivo aumento dell’escavazione della papilla ottica e difetti del campo visivo. L’aumento della pressione intraoculare compare solitamente entro 3–6 settimane dall’inizio della terapia steroidea, ma tende a normalizzarsi entro un mese dalla sospensione.
Corticosteroidi : Ridotta espressione di mucina-2/9 nel trabecolato → aumento del deposito di ECM → aumento della resistenza al deflusso dell’umor acqueo. Rischio particolarmente elevato nei pazienti con storia familiare di glaucoma ad angolo aperto.
Rischio in base alla via di somministrazione degli steroidi : Oltre alla somministrazione sistemica (orale, endovenosa), anche la somministrazione topica, sottocongiuntivale e intravitreale comporta un rischio di aumento della pressione intraoculare.
Aumento del rischio di glaucoma ad angolo chiuso
Topiramato/sulfonamidi : Inducono un glaucoma acuto ad angolo chiuso mediante un meccanismo di spinta posteriore dovuto a edema uveale2)3). Normalizzazione dopo la sospensione del farmaco.
Anticolinergici : Inibizione dei recettori muscarinici dell’iride → midriasi → blocco pupillare. Rischio elevato con somministrazione locale.
Broncodilatatori per nebulizzatore : L’inalazione di ipratropio bromuro e salbutamolo tramite nebulizzatore può indurre la chiusura dell’angolo2)3).
La chiusura dell’angolo indotta da farmaci si verifica solitamente in occhi anatomicamente predisposti, come quelli con camera anteriore poco profonda3). Un glaucoma acuto ad angolo chiuso può verificarsi anche durante o dopo l’anestesia generale2)3).
I pazienti con diabete mellito di tipo 2 presentano un rischio aumentato di glaucoma primario ad angolo aperto4)5). Si ritiene che le alterazioni microvascolari del nervo ottico aumentino la suscettibilità al danno del nervo ottico4). L’associazione tra ipertensione sistemica e glaucoma è dibattuta, ma un trattamento eccessivo con farmaci antipertensivi potrebbe aumentare il rischio di glaucoma attraverso una bassa pressione di perfusione diastolica3)4).
L’emicrania e il vasospasmo periferico (sindrome di Raynaud) possono essere fattori di progressione del glaucoma attraverso un’alterazione dell’autoregolazione del flusso sanguigno della testa del nervo ottico4).
La dilatazione pupillare diagnostica è sicura nella popolazione generale e il rischio di non diagnosticare una malattia retinica senza dilatazione è maggiore del rischio di indurre una chiusura d’angolo 2)3). Nei pazienti con chiusura d’angolo nota che hanno ricevuto un trattamento profilattico appropriato (iridotomia periferica pervia), la dilatazione è generalmente sicura 3).
La sospensione o il cambiamento del farmaco causale è la cosa più importante. Nel glaucoma acuto ad angolo chiuso indotto da topiramato/sulfonamidi, la sospensione del farmaco normalizza la pressione intraoculare2)3). Nel glaucoma steroideo, considerare il cambiamento della via di somministrazione (sistemica a locale), il passaggio a uno steroide a bassa potenza o la sospensione.
Trattamento dell’attacco acuto di chiusura d’angolo: Infusione endovenosa di agenti iperosmolari (mannitolo, glicerolo) per ridurre l’aumento acuto della pressione intraoculare1). Associazione con inibitori della produzione di umore acqueo (acetazolamide orale, collirio beta-bloccante) 1). Tuttavia, nel glaucoma acuto ad angolo chiuso indotto da sulfonamidi, evitare l’uso di acetazolamide.
Iridotomia periferica laser (LPI): Eseguita in caso di chiusura d’angolo con blocco pupillare. Può essere inefficace nei meccanismi di spinta posteriore da edema uveale indotto da farmaci.
Trattamento del glaucoma steroideo: Gestito con colliri ipotensivi. Nei casi cronici in cui la pressione non si normalizza dopo la sospensione degli steroidi, considerare il trattamento chirurgico 1).
Aumento della resistenza al deflusso trabecolare (angolo aperto): Gli steroidi sopprimono l’espressione della mucina-2/9 nel trabecolato e aumentano il deposito di ECM (fibronectina, miocilina). Si aggiunge la formazione di CLANs (reti di actina reticolate), che provoca alterazioni meccaniche della microstruttura trabecolare. Questi aumentano la resistenza al deflusso dell’umore acqueo, determinando un aumento della pressione intraoculare ad angolo aperto.
Meccanismo di spinta posteriore (angolo chiuso): Topiramato e sulfonamidi provocano edema del corpo ciliare. Il diaframma cristallino- irideo si sposta in avanti e occlude meccanicamente l’angolo. Poiché questo meccanismo è diverso dal classico blocco pupillare, la LPI può essere inefficace.
Meccanismo di blocco pupillare (angolo chiuso): La dilatazione pupillare indotta da anticolinergici e simpaticomimetici modifica l’area di contatto tra iride e cristallino, inducendo un blocco pupillare. Il rischio è particolarmente elevato negli occhi con camera anteriore anatomicamente poco profonda2)3).
Emorragia sopracoroideale (angolo chiuso): Nei pazienti in terapia anticoagulante può verificarsi un’emorragia sopracoroideale spontanea. Il distacco di coroide e retina causato dall’emorragia spinge in avanti il diaframma cristallino-irideo, occludendo secondariamente l’angolo.
Meccanismi di riduzione della pressione intraoculare
Beta-bloccanti: Inibiscono i recettori beta dell’epitelio ciliare e riducono la produzione di umore acqueo. I beta-bloccanti non selettivi hanno un effetto ipotensivo oculare maggiore rispetto ai beta-bloccanti cardioselettivi.
Metformina: È stato riportato che riduce del 25% il rischio di sviluppare glaucoma ad angolo aperto, sopprimendo la disfunzione mitocondriale, prevenendo la fibrosi e inibendo l’angiogenesi e l’infiammazione.
Statine: Up-regolazione di eNOS → aumento di NO → vasodilatazione → miglioramento della perfusione del nervo ottico. È stato riportato anche un effetto neuroprotettivo mediante riduzione dell’apoptosi delle cellule gangliari retiniche.
QQual è il meccanismo patogenetico del glaucoma steroideo?
A
Gli steroidi sopprimono l’espressione della mucina-2/9 nel trabecolato e inibiscono la degradazione delle proteine della ECM (fibronectina, miocilina). Ciò aumenta il deposito di ECM nel trabecolato, aumentando la resistenza al deflusso dell’umore acqueo. Inoltre, la formazione di CLANs altera la microstruttura trabecolare e contribuisce all’aumento della resistenza. Ne risulta un aumento cronico della pressione intraoculare ad angolo aperto. L’aumento della pressione intraoculare compare solitamente 3-6 settimane dopo l’inizio degli steroidi e tende a normalizzarsi entro un mese dalla sospensione. Tuttavia, con l’uso cronico e prolungato, può diventare permanente.
Per quanto riguarda l’associazione tra farmaci sistemici e glaucoma, sono degne di nota le seguenti tendenze di ricerca.
L’effetto protettivo della metformina contro il glaucoma ad angolo aperto è stato riportato in diversi studi epidemiologici, ma esistono anche rapporti negativi sull’effetto di rallentamento della progressione, che richiedono conferma tramite studi randomizzati controllati.
Le statine sono associate a una riduzione del rischio di glaucoma ad angolo aperto e glaucoma a pressione normale, ma sono stati riportati risultati contrastanti riguardo al loro effetto sulla pressione intraoculare. Si ritiene che il meccanismo principale sia la neuroprotezione attraverso la via dell’eNOS.
L’effetto protettivo degli estrogeni contro il glaucoma sta attirando l’attenzione, ed è stato riportato che le donne in menopausa precoce (prima dei 45 anni) hanno un rischio maggiore di glaucoma ad angolo aperto. È stato anche dimostrato un lieve abbassamento della pressione intraoculare con la TOS.
I cannabinoidi riducono la pressione intraoculare aumentando il deflusso dell’umore acqueo e diminuendone la produzione attraverso i recettori CB-1, ma la loro durata d’azione è breve e hanno effetti collaterali, pertanto l’American Glaucoma Society sconsiglia il loro uso per la gestione del glaucoma.
Diversi studi epidemiologici suggeriscono che l’uso eccessivo di farmaci antipertensivi potrebbe aumentare il rischio di glaucoma attraverso una bassa pressione di perfusione diastolica 3)4), e si sottolinea l’importanza di una gestione appropriata della pressione arteriosa in collaborazione con altre specialità.
QQuali sono i punti di attenzione quando si prescrivono farmaci sistemici a un paziente con glaucoma?
A
Quando si prescrivono farmaci sistemici a un paziente con glaucoma, è necessario prestare attenzione ai seguenti punti. (1) Nei pazienti con predisposizione all’angolo chiuso, si raccomanda una consulenza oculistica prima di prescrivere topiramato, anticolinergici, SSRI o broncodilatatori nebulizzati 2)3). (2) Durante l’uso prolungato di steroidi, monitorare regolarmente la pressione intraoculare e, se necessario, considerare il passaggio a uno steroide a bassa potenza. (3) Una bassa pressione di perfusione dovuta all’uso eccessivo di antipertensivi può rappresentare un rischio di progressione del glaucoma, quindi è importante stabilire obiettivi pressori appropriati 3)4). (4) Nei pazienti che assumono beta-bloccanti orali, ci si può aspettare una riduzione della pressione intraoculare di circa 1 mmHg, ma l’effetto combinato con beta-bloccanti topici è limitato.
