I farmaci correlati alle prostaglandine (PGA) sono ampiamente utilizzati come terapia di prima linea per il glaucoma1)2). I PGA abbassano la pressione intraoculare principalmente facilitando il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via uveosclerale.
I farmaci correlati alle prostaglandine donatori di ossido nitrico (NO) sono nuovi farmaci che aggiungono una funzione di donazione di NO ai PGA convenzionali. Hanno un’azione doppia: vengono metabolizzati dalle esterasi intraoculari in un agonista del recettore PGF2α e un donatore di NO. Oltre alla promozione del deflusso uveosclerale da parte dell’azione PGF2α, l’NO rilassa la muscolatura liscia del trabecolato e del canale di Schlemm, aumentando anche il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via trabecolare.
Attualmente, sono in fase di sviluppo due PGA donatori di NO:
| Farmaco | PGA di origine | Concentrazione | Stato di sviluppo |
|---|---|---|---|
| LBN (Vyzulta®) | Latanoprost | 0,024% | Approvato dalla FDA |
| NCX 470 | Bimatoprost | 0,042–0,1% | Studio di fase III in corso |
Il latanoprost è un agonista del recettore PGF2α che agisce principalmente sulla via uveosclerale. LBN contiene, oltre all’acido latanoprost, un sito donatore di NO (mononitrato di butandiolo). Il NO rilassa il trabecolato e il canale di Schlemm, aumentando anche il deflusso attraverso la via trabecolare, ottenendo così una doppia via di facilitazione del deflusso dell’umore acqueo1)2). Nello studio VOYAGER, LBN 0,024% ha mostrato una riduzione della pressione intraoculare significativamente maggiore rispetto al latanoprost 0,005% (9,00 vs 7,77 mmHg, p = 0,005)1).
L’efficacia e la sicurezza di LBN sono state valutate in diversi studi clinici1).
Studio VOYAGER (fase II)
Disegno: Studio randomizzato, in maschera per il valutatore, di determinazione della dose. 413 occhi, 28 giorni
Risultati: La riduzione media della pressione intraoculare nelle 24 ore con LBN 0,024% è stata di 9,00 mmHg. È stata significativamente superiore a quella del latanoprost 0,005% (7,77 mmHg, p = 0,005)1)
Studi APOLLO e LUNAR (fase III)
Disegno: Studi randomizzati, in doppio cieco, di non inferiorità. 840 occhi (analisi combinata), 12 mesi
Risultati: La pressione intraoculare media con LBN 0,024% (una volta al giorno) era compresa tra 17,8 e 18,9 mmHg. Era significativamente più bassa in tutti i punti temporali rispetto al timololo 0,5% (due volte al giorno) (19,0–19,7 mmHg, p < 0,001)1)
Lo studio JUPITER (monobraccio, in aperto, 130 occhi, 12 mesi) ha mostrato che LBN 0,024% riduceva la pressione intraoculare in media di 4,3 mmHg (22%) a 4 settimane e di 5,3 mmHg (25%) a 52 settimane1).
Lo studio CONSTELLATION (cross-over, 25 occhi) ha mostrato che LBN 0,024% riduceva significativamente la pressione intraoculare notturna rispetto a timololo 0,5% (2,5 vs 2,3 mmHg, p = 0,002).
NCX 470 è un PGA donatore di NO derivato dal bimatoprost. Lo studio Dolomites (fase II) ha confrontato tre concentrazioni (0,021%, 0,042%, 0,065%) di NCX 470 con latanoprost 0,005% per 4 settimane. NCX 470 0,042% (8,24 mmHg, p = 0,028) e 0,065% (8,67 mmHg, p = 0,0009) hanno mostrato una riduzione della pressione intraoculare significativamente maggiore rispetto a latanoprost (7,43 mmHg).
Il profilo degli effetti collaterali di LBN è simile a quello dei PGA convenzionali1)2). L’analisi integrata APOLLO/LUNAR ha confermato che la sicurezza è equivalente alla monoterapia con PGA1).
Effetti collaterali oculari locali: iperemia congiuntivale (più comune), crescita/aumento delle ciglia, irritazione oculare, dolore oculare, aumento della pigmentazione dell’iride2)
Effetti collaterali comuni dei PGA: pigmentazione periorbitale, atrofia del grasso palpebrale (periorbitopatia), edema maculare cistoide (in occhi afachici/pseudofachici con rottura della capsula posteriore), riattivazione della cheratite erpetica, uveite1)2)
Nello studio Dolomites, l’incidenza di eventi avversi era maggiore con concentrazioni più elevate. L’iperemia congiuntivale era la più comune (22,2% nel gruppo 0,042%), seguita dal dolore al sito di instillazione. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento, ma la tollerabilità complessiva era buona.
LBN (Vyzulta®) è stato approvato dalla FDA nel 2017 ed è utilizzato negli Stati Uniti, ma non è approvato in Giappone (a marzo 2026). Le linee guida giapponesi per il glaucoma (5a edizione) non menzionano LBN. In Giappone, i PGA convenzionali (latanoprost, travoprost, tafluprost, bimatoprost) sono utilizzati come terapia di prima linea.
L’LBN viene metabolizzato dalle esterasi intraoculari in acido latanoprost. L’acido latanoprost si lega al recettore PGF2α e allarga gli spazi tra i muscoli ciliari rimodellando la matrice extracellulare tramite le metalloproteinasi della matrice (MMP)1)2). Ciò favorisce il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via uveosclerale.
Il butandiolo mononitrato, un metabolita dell’LBN, rilascia NO nell’occhio. L’NO attiva la guanilato ciclasi solubile, aumentando il cGMP. L’aumento di cGMP induce il rilassamento delle cellule trabecolari e delle cellule endoteliali del canale di Schlemm, aumentando il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via trabecolare.
Grazie a questa doppia azione, l’LBN può esercitare un effetto ipotensivo oculare più potente rispetto ai PGA convenzionali (che agiscono solo sulla via uveosclerale)2).
NCX 470 viene metabolizzato nell’occhio in bimatoprost, che viene poi scisso in acido bimatoprost e acido 6-(nitroossi)esanoico. L’acido bimatoprost stimola il recettore PGF2α, mentre il donatore di NO rilassa il trabecolato. Ha un doppio meccanismo d’azione simile all’LBN, ma differisce per lo scheletro di base, che è quello del bimatoprost.
I PGA donatori di NO rappresentano un nuovo approccio nella terapia farmacologica del glaucoma2). L’aggiunta di una funzione donatrice di NO ai PGA convenzionali consente di ottenere con un singolo agente una doppia via di facilitazione del deflusso dell’umore acqueo.
I dati di sicurezza a lungo termine per LBN si stanno accumulando e studi retrospettivi nella pratica clinica reale hanno confermato la sua efficacia e tollerabilità per due anni.
Per NCX 470 è in corso uno studio di fase III (studio Mont Blanc) e si attendono dati sulla sicurezza e l’efficacia della dose elevata allo 0,1%.
Sfide future:
NCX 470 è un PGA donatore di NO derivato dal bimatoprost sviluppato da Nicox SA. Lo studio di fase II Dolomites ha mostrato superiorità rispetto al latanoprost. Lo studio di fase III Mont Blanc è in corso e si attendono i risultati di sicurezza ed efficacia della dose elevata allo 0,1%. Se approvato, potrebbe diventare il secondo PGA donatore di NO dopo LBN.
- American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern®. 2020.
- European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
- American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Suspect Preferred Practice Pattern®. 2020.
