Os medicamentos relacionados à prostaglandina (PGA) são amplamente utilizados como terapia de primeira linha para o glaucoma 1)2). Os PGAs reduzem principalmente a pressão intraocular ao aumentar o fluxo de saída do humor aquoso pela via uveoescleral.
Os medicamentos relacionados à prostaglandina doadores de óxido nítrico (NO) são novos fármacos que adicionam a função doadora de NO aos PGAs convencionais. Eles são metabolizados por esterases intraoculares em um agonista do receptor PGF2α e uma porção doadora de NO, proporcionando um efeito duplo. Além de aumentar o fluxo de saída uveoescleral pelo efeito PGF2α, o NO relaxa a musculatura lisa da malha trabecular e do canal de Schlemm, aumentando também o fluxo de saída do humor aquoso pela via trabecular.
Atualmente, dois PGAs doadores de NO estão em desenvolvimento:
| Medicamento | PGA de origem | Concentração | Status de desenvolvimento |
|---|---|---|---|
| LBN (Vyzulta®) | Latanoprost | 0,024% | Aprovado pela FDA |
| NCX 470 | Bimatoprosta | 0,042–0,1% | Em ensaios clínicos de fase III |
Latanoprosta é um agonista do receptor PGF2α que atua principalmente na via de drenagem uveoescleral. O LBN contém um grupo doador de NO (mononitrato de butanodiol) além do ácido latanoprosta. O NO relaxa a malha trabecular e o canal de Schlemm, aumentando também a drenagem pela via trabecular, resultando em aumento do fluxo de humor aquoso por duas vias 1)2). No estudo VOYAGER, LBN 0,024% mostrou redução da pressão intraocular significativamente maior do que latanoprosta 0,005% (9,00 vs 7,77 mmHg, p = 0,005) 1).
A eficácia e segurança do LBN foram avaliadas em vários ensaios clínicos 1).
Estudo VOYAGER (Fase II)
Desenho: Ensaio randomizado, mascarado para o avaliador, de determinação de dose. 413 olhos, 28 dias
Resultados: A redução média diária da pressão intraocular com LBN 0,024% foi de 9,00 mmHg. Foi significativamente superior aos 7,77 mmHg com latanoprosta 0,005% (p = 0,005) 1)
Estudos APOLLO e LUNAR (Fase III)
Desenho: Ensaios randomizados, duplo-cegos, de não inferioridade. 840 olhos (análise combinada), 12 meses
Resultados: A pressão intraocular média com LBN 0,024% (uma vez ao dia) foi de 17,8–18,9 mmHg. Foi significativamente menor em todos os momentos em comparação com timolol 0,5% (duas vezes ao dia) que foi de 19,0–19,7 mmHg (p < 0,001) 1)
Estudo JUPITER (grupo único, rótulo aberto, 130 olhos, 12 meses) mostrou que LBN 0,024% reduziu a pressão intraocular média em 4,3 mmHg (22%) na semana 4 e 5,3 mmHg (25%) na semana 521).
Estudo CONSTELLATION (crossover, 25 olhos) mostrou que LBN 0,024% reduziu significativamente a pressão intraocular noturna em comparação com timolol 0,5% (2,5 vs 2,3 mmHg, p = 0,002).
NCX 470 é um PGA doador de NO derivado do bimatoprost. No estudo Dolomites (fase II), três concentrações (0,021%, 0,042%, 0,065%) de NCX 470 foram comparadas com latanoprost 0,005% por 4 semanas. NCX 470 0,042% (8,24 mmHg, p = 0,028) e 0,065% (8,67 mmHg, p = 0,0009) mostraram redução significativa da pressão intraocular em comparação com latanoprost (7,43 mmHg).
O perfil de efeitos colaterais do LBN é semelhante ao dos PGAs convencionais1)2). A análise combinada dos estudos APOLLO e LUNAR confirmou segurança equivalente à monoterapia com PGA1).
Efeitos colaterais oculares locais: hiperemia conjuntival (mais comum), crescimento/aumento dos cílios, irritação ocular, dor ocular, aumento da pigmentação da íris2)
Efeitos colaterais comuns dos PGAs: pigmentação periorbital, atrofia da gordura periorbital (periorbitopatia), edema macular cistóide (em olhos afácicos ou pseudofácicos com ruptura da cápsula posterior), reativação de ceratite herpética, uveíte1)2)
No estudo Dolomites, concentrações mais altas tiveram maior incidência de eventos adversos. Hiperemia conjuntival foi a mais comum (22,2% no grupo 0,042%), seguida por dor no local da instilação. Três pacientes descontinuaram, mas a tolerabilidade foi boa no geral.
O LBN (Vyzulta®) foi aprovado pelo FDA em 2017 e é usado nos EUA, mas não está aprovado no Japão (em março de 2026). As diretrizes japonesas de glaucoma (5ª edição) não mencionam o LBN. No Japão, os PGAs convencionais (latanoprost, travoprost, tafluprost, bimatoprost) são usados como terapia de primeira linha.
O LBN é metabolizado por esterases intraoculares em ácido latanoprost. O ácido latanoprost liga-se ao receptor PGF2α, remodelando a matriz extracelular do músculo ciliar através de metaloproteinases da matriz (MMPs), alargando os espaços entre os feixes do músculo ciliar 1)2). Isso aumenta o fluxo de humor aquoso pela via de drenagem uveoescleral.
O metabólito do LBN, butanodiol mononitrato, libera NO no olho. O NO ativa a guanilato ciclase solúvel, aumentando o cGMP. O aumento de cGMP induz o relaxamento das células trabeculares e das células endoteliais do canal de Schlemm, aumentando o fluxo de humor aquoso pela via de drenagem trabecular.
Por meio dessa dupla via de ação, o LBN pode exercer um efeito redutor da pressão intraocular mais potente em comparação com os PGAs convencionais (que atuam apenas na drenagem uveoescleral) 2).
O NCX 470 é metabolizado em bimatoprost no olho, sendo então degradado em ácido bimatoprost e ácido 6-(nitroxi)hexanoico. O ácido bimatoprost estimula o receptor PGF2α, enquanto a porção doadora de NO relaxa a malha trabecular. Possui mecanismo de ação duplo semelhante ao LBN, mas com estrutura básica de bimatoprost.
Os PGAs doadores de NO representam uma nova abordagem na terapia medicamentosa do glaucoma 2). Ao adicionar a função doadora de NO ao PGA convencional, obtém-se a vantagem de promover o fluxo de humor aquoso por duas vias com um único fármaco.
Dados de segurança de longo prazo do LBN estão sendo acumulados, e estudos retrospectivos na prática clínica confirmaram sua eficácia e tolerabilidade por dois anos.
Para o NCX 470, o ensaio de fase III (ensaio Mont Blanc) está em andamento, e esperam-se dados de segurança e eficácia da dose alta de 0,1%.
Desafios Futuros:
NCX 470 é um PGA doador de NO derivado do bimatoprost, desenvolvido pela Nicox SA. O estudo de fase II Dolomites demonstrou superioridade sobre o latanoprost. O estudo de fase III Mont Blanc está em andamento, e os resultados dos dados de segurança e eficácia da dose alta de 0,1% são aguardados. Se aprovado, pode se tornar o segundo PGA doador de NO após o LBN.
- American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern®. 2020.
- European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
- American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma Suspect Preferred Practice Pattern®. 2020.
