La macroglobulinemia de Waldenström (WM) es un trastorno linfoproliferativo maligno caracterizado por la sobreproducción de IgM monoclonal. Es un tipo de linfoma no Hodgkin, también llamado linfoma linfoplasmocítico. La médula ósea y los ganglios linfáticos están ocupados por linfocitos B polimorfos, lo que provoca un aumento masivo de IgM sérica.
En 1944, el internista sueco Jan Gösta Waldenström informó por primera vez de dos casos con síntomas debidos al aumento de la viscosidad sérica. La tríada consistía en hemorragia mucosa, cambios visuales y anomalías neurológicas. El término “síndrome de hiperviscosidad” fue acuñado por Fahey en 1965.
La incidencia es rara, con 2 a 5 casos por millón de personas al año 1). La mediana de edad al diagnóstico es de aproximadamente 69 años, y la proporción hombre:mujer es de aproximadamente 2:1, con predominio masculino 1). Es más común en caucásicos, y el inicio antes de los 50 años es raro. Representa del 1 al 2% de todas las neoplasias hematológicas.
Aproximadamente del 30 al 40% de los pacientes con WM desarrollan retinopatía debida a hiperviscosidad sérica. Los hallazgos oftálmicos pueden ser el síntoma inicial de la WM, y el examen de fondo de ojo con dilatación pupilar puede ser el punto de partida para el diagnóstico.
Aproximadamente del 30 al 40% de los pacientes con WM desarrollan retinopatía relacionada con hiperviscosidad. En particular, cuando la proteína IgM alcanza 3 g/dL o más, es más probable que ocurra el síndrome de hiperviscosidad y tienden a aparecer cambios en el fondo de ojo.
Los síntomas oculares de la retinopatía relacionada con la hiperviscosidad se deben principalmente a trastornos de la circulación retiniana.
Los hallazgos del fondo de ojo se correlacionan con el grado de hiperviscosidad. Dado que esta enfermedad es sistémica, siempre se presenta de forma bilateral.
Leve a moderado
Dilatación y tortuosidad venosa periférica: Ingurgitación de las venas retinianas que comienza en la periferia lejana. Se puede confirmar mediante oftalmoscopia indirecta con depresión escleral.
Hemorragia periférica: Precedida por hemorragias puntiformes y en mancha en la retina periférica.
Cambios en forma de salchicha (en rosario): Dilatación segmentaria de las venas retinianas. Un hallazgo característico de la WM (macroglobulinemia).
Grave
Hemorragia central / edema macular: La hemorragia se extiende al polo posterior y la mácula, causando pérdida de visión.
Edema del disco óptico: Aparece hinchazón del disco con la hiperviscosidad progresiva.
Desprendimiento seroso de la mácula: Acumulación de líquido subretiniano. Si no se trata, puede provocar pérdida permanente de la visión.
Oclusión de la vena retiniana (bilateral): Ocurre cuando la compresión y congestión venosa severa progresan.
Las hemorragias son diversas en naturaleza, incluyendo microaneurismas, hemorragias en punto-mancha (dot-blot) y en llama. La FA (angiografía con fluoresceína) muestra tiempo de circulación retiniana prolongado, no perfusión capilar y microaneurismas. En un informe que documentó la FA antes y después del recambio plasmático en un caso de WM, se observaron oclusión de lesiones blancas centradas periféricas y pérdida capilar1). La OCT es útil para monitorear el edema macular y el material hiperreflectivo en la capa nuclear externa1).
Cuando la mácula no está afectada, la hemorragia periférica puede no afectar la visión. Sin embargo, la progresión del desprendimiento seroso de la mácula o el edema macular puede provocar una pérdida permanente de la visión. Dado que los hallazgos retinianos mejoran durante varios meses con el tratamiento sistémico para la WM, es importante realizar evaluaciones oftalmológicas periódicas y un manejo integral en colaboración con un internista.
La WM se considera principalmente una enfermedad esporádica, pero también se ha informado un trasfondo genético. Muchos pacientes presentan una deleción de 6q21-22.1, y los familiares de primer grado también pueden presentar enfermedades de células B.
Tener antecedentes de IgM-MGUS (gammapatía monoclonal de significado incierto) aumenta significativamente el riesgo de desarrollar WM en el futuro. La mayoría de los casos de WM se desarrollan después de MGUS.
Otros factores de riesgo incluyen la asociación con hepatitis C y enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren.
El aumento de IgM sérica es la causa principal de hiperviscosidad. Cuando la IgM alcanza 3 g/dL o más, el síndrome de hiperviscosidad ocurre con frecuencia y es probable que aparezcan cambios en el fondo de ojo.
El diagnóstico definitivo de WM requiere cumplir con los siguientes dos criterios principales (criterios de la Clínica Mayo).
Los principales procedimientos de prueba son los siguientes:
Los hallazgos del fondo de ojo pueden ser el síntoma inicial de la WM. Si se sospecha síndrome de hiperviscosidad, se recomienda un examen oftalmológico completo.
Los hallazgos oculares de la retinopatía relacionada con hiperviscosidad pueden parecerse a los de otras enfermedades.
Sí. Los hallazgos característicos en el examen de fondo de ojo con dilatación pupilar (dilatación bilateral en forma de salchicha de las venas retinianas, hemorragias retinianas) pueden ser una pista para el diagnóstico inicial. Si un oftalmólogo sospecha síndrome de hiperviscosidad, es importante derivar a hematología y solicitar electroforesis de proteínas séricas y medición de viscosidad.
El tratamiento de la WM se realiza en dos etapas: manejo del síndrome de hiperviscosidad aguda y tratamiento sistémico para suprimir la producción de IgM. El tratamiento oftálmico se realiza según sea necesario en paralelo con el tratamiento sistémico.
Es la primera opción para los síntomas agudos causados por hiperviscosidad (retinopatía, síntomas neurológicos, tendencia al sangrado). Dado que más del 80% de la IgM se encuentra en el espacio intravascular, la plasmaféresis es efectiva.
Se administra quimioterapia para controlar la IgM sérica y prevenir su reelevación.
Se prioriza el tratamiento sistémico de la enfermedad subyacente, pero también se realiza una intervención oftálmica según los hallazgos retinianos. Es importante informar la condición oftálmica en estrecha colaboración con el internista.
El recambio plasmático solo reduce temporalmente la IgM. Para evitar que la IgM vuelva a aumentar, es necesario el tratamiento posterior de la WM con quimioterapia. La combinación de recambio plasmático y quimioterapia puede lograr una mejora a largo plazo de los hallazgos retinianos 1).
La patología central de la WM es la infiltración de la médula ósea por células linfoplasmocitarias clonales y la sobreproducción de IgM pentamérica.
La IgM aumenta significativamente la viscosidad sanguínea debido a las siguientes propiedades.
La viscosidad sérica normal es de 1.4 a 1.8 veces la del agua (cP) a temperatura corporal. Según múltiples estudios, los síntomas de hiperviscosidad son poco probables por debajo de 4 cP, pero tienden a ocurrir por encima de 5.0 cP.
La viscosidad es más alta en las vénulas. El fluido viscoso rompe las paredes de las vénulas, causando hemorragia microvascular. Esto se observa como hemorragia retiniana central y dilatación vascular en la retina.
Se produce dilatación venosa autorreguladora, seguida de estasis venosa y aumento de la presión intravascular, lo que provoca hipoxia del endotelio vascular retiniano. Como resultado, se producen tortuosidad vascular, hemorragia retiniana, exudación y oclusión de la vena retiniana1).
La biopsia de médula ósea puede revelar cuerpos de Dutcher (inclusiones citoplasmáticas positivas para la tinción de ácido peryódico de Schiff). La proliferación excesiva de mastocitos también es característica, y estos sobreexpresan el ligando CD40, promoviendo la proliferación de células B.
La OCT-A (angiografía por OCT) es un nuevo método que puede evaluar de forma no invasiva los déficits de perfusión retiniana. Puede capturar cuantitativamente los cambios vasculares retinianos que previamente solo se evaluaban cualitativamente con la angiografía fluoresceínica convencional.
Schatz et al. (2021) aplicaron un algoritmo de análisis de imágenes a las imágenes de OCT-A antes y después del recambio plasmático en un caso de retinopatía por hiperviscosidad asociada a WM, y demostraron objetivamente que la densidad capilar disminuyó del 47.62% al 45.35% y la densidad de grandes vasos del 18.87% al 10.16% 1). Este es uno de los pocos informes que evalúa cuantitativamente el efecto del tratamiento de la retinopatía por hiperviscosidad mediante OCT-A.
La disminución de la densidad vascular después del tratamiento puede deberse a (1) destrucción permanente de capilares causada por hipoxia y eventos de pseudooclusión debidos a hiperviscosidad, o (2) artefactos que reflejan una reducción del diámetro vascular 1). La combinación de OCT-A con algoritmos de análisis de imágenes se espera que guíe la duración del tratamiento y monitorice las recurrencias.
Informes previos han descrito hallazgos de imagen multimodal utilizando inyección intravítrea de bevacizumab para la maculopatía por inmunogammopatía asociada a WM, mostrando reducción del desprendimiento seroso de retina y atrofia residual de la retina externa 1). Su papel como tratamiento estándar no está establecido.
