轻度至中度
周边静脉扩张迂曲：从远周边部开始的视网膜静脉怒张。可通过联合巩膜压迫的间接检眼镜检查确认。
周边出血：周边视网膜的点状、斑片状出血先兆。
腊肠样（串珠状）改变：视网膜静脉的节段性扩张。WM（巨球蛋白血症）的特征性表现。
华氏巨球蛋白血症及高黏滞相关性视网膜病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症及高黏滞度相关性视网膜病变
Section titled “1. 瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症及高黏滞度相关性视网膜病变”瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia, WM）是一种过度产生单克隆IgM的恶性淋巴增殖性疾病。它是非霍奇金淋巴瘤的一种，也称为淋巴浆细胞淋巴瘤。骨髓和淋巴结被多形性B淋巴细胞占据，导致血清IgM大量增加。
1944年，瑞典内科医生扬·戈斯塔·瓦尔登斯特伦首次报告了两例因血清黏滞度升高而出现症状的患者。其三联征为黏膜出血、视觉改变和神经异常。“高黏滞度综合征”这一术语由Fahey于1965年提出。
该病发病率罕见，每年每百万人中约2至5例1)。诊断时中位年龄约为69岁，男女比例约为2:1，男性居多1)。多见于白种人，50岁以下发病罕见。占所有血液恶性肿瘤的1%至2%。
约30%至40%的WM患者会出现因血清高黏滞度引起的视网膜病变。眼科表现可能是WM的首发症状，散瞳眼底检查有时可作为诊断的切入点。
Q
WM引起的视网膜病变发生频率如何？
A
约30%至40%的WM患者会出现高黏滞度相关性视网膜病变。特别是当IgM蛋白达到3g/dL以上时，易发生高黏滞综合征，眼底变化也更容易出现。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”高黏滞血症相关性视网膜病变的眼部症状主要由视网膜循环障碍引起。
- 视力下降：当黄斑水肿、浆液性黄斑脱离或视网膜出血累及中心凹时发生。黄斑未受累时视力可能保持正常。
- 视物变形（metamorphopsia）：由于黄斑水肿或视网膜变形，直线看起来扭曲1)。
- 一过性视力障碍（一过性黑蒙）：可能在没有眼底改变的情况下出现一过性视力下降。
- 视物模糊：玻璃体积血时出现雾状视觉。
- 全身症状合并：常伴有头痛、头晕、鼻出血等高黏滞血症相关症状1)。
眼底表现与血液黏稠度程度相关。由于本病为全身性疾病，必然表现为双眼性。
重度
出血性质多样，包括微动脉瘤、点状-斑状出血和火焰状出血。FA（荧光素眼底血管造影）显示视网膜循环时间延长、毛细血管无灌注和微动脉瘤。在一例WM患者血浆置换前后的FA报告中，观察到周边白色中心病变的闭塞和毛细血管脱落1)。OCT有助于监测黄斑水肿和外核层的高反射物质1)。
Q
即使视力保持良好，也需要治疗吗？
A
在黄斑部未受累的阶段，即使有周边出血也可能不影响视力。然而，如果浆液性黄斑脱离或黄斑水肿进展，可能导致永久性视力丧失。WM的全身治疗可使视网膜表现数月后改善，因此定期进行眼科评估并与内科医生协作进行综合管理非常重要。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”WM主要被认为是散发性疾病，但也有遗传背景的报道。许多患者存在6q21-22.1缺失，一级亲属中也可能出现B细胞疾病。
既往有IgM-MGUS（意义未明的单克隆丙种球蛋白病）病史时，未来发生WM的风险显著升高。大多数WM继发于MGUS。
其他风险因素包括与丙型肝炎的关联以及干燥综合征等自身免疫性疾病。
引起高黏滞度的机制
Section titled “引起高黏滞度的机制”血清IgM升高是高黏滞度的主要原因。当IgM达到3 g/dL或以上时，高黏滞综合征频繁发生，且容易出现眼底改变。
- 种族和性别：在白人和男性中更常见（占所有患者的55–70%）。
- 年龄：诊断时的中位年龄约为69岁1)。50岁前发病罕见。
- 遗传易感性：6q缺失、MYD88 L265P突变（缺失与预后不良相关）。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”全身诊断（WM本身的诊断）
Section titled “全身诊断（WM本身的诊断）”WM的确诊需要满足以下两个主要标准（梅奥诊所标准）。
- 检测到任意大小的IgM单克隆蛋白（M峰）。
- 骨髓中检测到≥10%的淋巴浆细胞性淋巴瘤细胞
主要检查步骤如下：
- 血细胞计数（包括白细胞分类）：评估血细胞减少和贫血
- 血清蛋白电泳和免疫固定法：检测和定量IgM单克隆蛋白
- 血清黏度测定：评估高黏滞综合征（<4 cP：无症状，>5 cP：易出现症状）
- 骨髓穿刺和活检：确认多形性淋巴细胞增殖和Dutcher小体（PAS染色阳性的胞质内包涵体）
- 免疫组织化学/流式细胞术：确认B细胞表型（表面IgM、CD19、CD20、CD22、CD79a）
- CT（胸部、腹部、盆腔）：淋巴瘤全身评估
眼底表现可能是WM的首发症状。如果怀疑高黏滞综合征，建议进行彻底的眼科检查。
- 散瞳下眼底检查：确认静脉怒张、腊肠样改变、出血、视乳头水肿、黄斑水肿、浆液性视网膜脱离。早期需使用间接检眼镜联合巩膜压迫检查远周边部病变。
- OCT（光学相干断层扫描）：监测黄斑水肿、浆液性黄斑脱离和外核层高反射物质1)
- FA（荧光素眼底血管造影）：评估视网膜循环时间延长、毛细血管无灌注和微动脉瘤1)。荧光血管造影显示循环时间延长、静脉迂曲和毛细血管通透性增加。
- OCT-A（OCT血管成像）：无创性视网膜灌注评估。可用于血管密度的定量监测，并可作为治疗效果的客观指标1)。
高黏滞血症相关视网膜病变的眼部表现可能与其他疾病相似。
- IgM-MGUS/多发性骨髓瘤：血液病性高黏滞血症视网膜病变。通过骨髓和电泳结果鉴别。
- 视网膜中央静脉阻塞：类似静脉阻塞表现。WM的特点是双眼发病和全身性疾病背景。
- 糖尿病视网膜病变/高血压视网膜病变：可引起双眼视网膜出血，但可通过白斑等其他表现和全身疾病史进行鉴别。
- 贫血性视网膜病变：注意WM伴全血细胞减少时合并贫血的情况。
Q
眼底表现能否成为WM诊断的线索？
A
能。散瞳眼底检查的特征性表现（双眼视网膜静脉腊肠样扩张、视网膜出血）可能成为初步诊断的线索。当眼科医生怀疑高黏滞综合征时，重要的是转诊至血液科并建议进行血清蛋白电泳和黏度测定。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”WM的治疗分两个阶段进行：急性期高黏滞综合征的管理和抑制IgM产生的根本性全身治疗。眼科治疗与全身治疗并行，酌情进行。
急性期：血浆置换疗法
Section titled “急性期：血浆置换疗法”对于高粘滞血症引起的急性症状（视网膜病变、神经症状、出血倾向）是一线治疗。由于80%以上的IgM存在于血管内，血浆置换有效。
- 可使血清IgM降低35–48%。
- 2008年一项针对9例患者的研究显示，血浆置换后视网膜静脉直径平均缩小15.3% 1)。
- 本病例报告中，三次血浆置换后，白色中心性周边视网膜病变显著改善，视物变形、头痛、头晕也得到改善，视力从20/25恢复至20/20 1)。
- 但血浆置换仅能暂时降低IgM，并非根治性治疗。
进行化疗以控制血清IgM并防止其再次升高。
- BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）：与R-CHOP相比，一项III期随机试验显示无进展生存期延长1)，是近年来常用的方案。耐受性良好。
- R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）：保留干细胞的方案。可加用利妥昔单抗而不增加毒性。
- DRC（地塞米松、利妥昔单抗、环磷酰胺）：耐受性好，疾病进展抑制期相对较长。
优先治疗原发病的全身性治疗，但也要根据视网膜病变进行眼科干预。与内科医生密切合作，报告眼科病情非常重要。
- 抗血小板治疗/抗凝治疗：对于视网膜静脉明显扩张、迂曲或类似视网膜中央静脉阻塞的表现时考虑使用。
- 激光光凝：如果出现无血管区，进行全视网膜光凝（播散性），以预防视网膜新生血管形成和玻璃体积血。
- 玻璃体手术：适用于玻璃体积血不能自行吸收的情况。
- OCT和FA定期监测：当内科治疗有效时，视网膜表现会在数月内改善。病程中可能残留异常表现。
Q
血浆置换后还需要继续化疗吗？
A
血浆置换只能暂时降低IgM。为防止IgM再次升高，需要随后进行化疗以治疗WM本身。血浆置换与化疗相结合可期待视网膜表现的长期改善1)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”IgM导致高黏滞度的机制
Section titled “IgM导致高黏滞度的机制”WM的核心病理是克隆性淋巴浆细胞浸润骨髓和五聚体IgM的过度产生。
IgM由于以下特性显著增加血液黏稠度。
- 大型五聚体结构：由于体积大，大部分留在血管内，与水结合形成聚集体。
- 阳离子性（正电荷）：吸引带负电的红细胞，降低红细胞间的排斥力。
- 缗钱状形成（rouleaux formation）：导致红细胞堆叠，进一步增加血流阻力。
正常血清黏稠度在体温下是水的1.4–1.8倍（cP）。多项研究表明，低于4 cP时不易出现高黏稠度症状，超过5.0 cP时则容易发生。
对视网膜的影响
Section titled “对视网膜的影响”黏稠度在细静脉中最高。黏性流体冲破细静脉壁，引起微血管出血。这在视网膜中表现为中心视网膜出血和血管扩张。
- 重度高黏稠度相关性视网膜病变：中心视网膜和周边视网膜均受累（Menke等）。
- 轻度至中度高黏稠度（中间程度黏稠度）：仅限于周边出血和静脉扩张（Menke等）。
- 血管内皮细胞损伤：除血清黏性增高外，病理性蛋白质引起的血管内皮细胞损伤也被认为是眼底病变的成因之一。
发生自身调节性静脉扩张，随后静脉淤滞和血管内压升高，导致视网膜血管内皮缺氧。结果出现血管迂曲、视网膜出血、渗出和视网膜静脉阻塞1)。
骨髓活检可发现Dutcher小体（过碘酸雪夫染色阳性的胞质内包涵体）。肥大细胞的过度增殖也是特征之一，它们过度表达CD40配体，促进B细胞增殖。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”OCT-A定量血管评估
Section titled “OCT-A定量血管评估”OCT-A（OCT血管成像）是一种可无创评估视网膜灌注缺损的新方法。它可以定量捕捉传统荧光血管造影仅能定性评估的视网膜血管变化。
Schatz等人（2021）对一例WM相关高黏滞血症视网膜病变患者血浆置换前后的OCT-A图像应用图像分析算法，客观显示毛细血管密度从47.62%降至45.35%，大血管密度从18.87%降至10.16% 1)。这是少数使用OCT-A定量评估高黏滞血症视网膜病变治疗效果的报道之一。
治疗后血管密度下降可能由于：(1)高黏滞血症引起的缺氧和假性闭塞事件导致毛细血管永久性破坏，或(2)反映血管直径缩小的伪影 1)。将OCT-A与图像分析算法相结合，有望用于指导治疗周期和监测复发。
贝伐珠单抗玻璃体内注射的应用
Section titled “贝伐珠单抗玻璃体内注射的应用”既往报道描述了针对WM相关免疫球蛋白血症黄斑病变使用贝伐珠单抗玻璃体内注射的多模态影像学发现，显示浆液性视网膜脱离减轻和外层视网膜萎缩残留 1)。其作为标准治疗的地位尚未确立。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Schatz MJ, Wilkins CS, Otero-Marquez O, Chui TYP, Rosen RB, Gupta M. Multimodal Imaging of Waldenstrom Macroglobulinemia-Associated Hyperviscosity-Related Retinopathy Treated with Plasmapheresis. Case reports in ophthalmological medicine. 2021;2021:6816195. doi:10.1155/2021/6816195. PMID:34956683; PMCID:PMC8695004.
- Menke MN, Feke GT, McMeel JW, Branagan A, Hunter Z, Treon SP. Hyperviscosity-related retinopathy in waldenstrom macroglobulinemia. Arch Ophthalmol. 2006;124(11):1601-6. PMID: 17102008.
- Lai CC, Chang CH. Hyperviscosity-related retinopathy and serous macular detachment in Waldenström’s macroglobulinemia: A mortal case in 5 years. Eur J Ophthalmol. 2022;32(4):NP109-NP114. PMID: 33719618.