발덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 과점도 관련 망막병증

한눈에 보는 포인트

발덴스트룀 마크로글로불린혈증(WM)은 IgM을 과다 생성하는 악성 림프증식성 질환입니다.
WM 환자의 약 30~40%에서 과점도 관련 망막병증이 발생합니다.
안저의 특징적 소견은 망막 정맥의 현저한 확장, 소시지(염주) 모양 변화 및 양안성 망막 출혈입니다.
급성기 치료는 혈장 교환술이며, IgM 농도를 낮추어 망막 소견의 개선을 도모합니다.
혈장교환의 효과는 일시적이며, 화학요법을 통한 근본적인 질환 관리가 필요합니다.
황반부가 침범되지 않은 단계에서는 시력이 유지될 수 있지만, 장액성 황반박리나 황반부종이 발생하면 영구적인 시력 상실로 이어질 수 있습니다.
안저 소견이 WM의 첫 증상이자 진단의 단서가 될 수 있습니다.

1. 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 과점도 관련 망막병증

발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenström macroglobulinemia, WM)은 단클론성 IgM을 과다 생성하는 악성 림프증식성 질환입니다. 비호지킨 림프종의 일종으로, 림프형질세포림프종(lymphoplasmacytic lymphoma)이라고도 합니다. 골수와 림프절이 다형성 B림프구에 의해 점유되어 혈청 IgM이 대량 증가합니다.

1944년, 스웨덴의 내과 의사 얀 예스타 발덴스트룀(Jan Gösta Waldenström)이 혈청 점도 증가로 인한 증상을 보이는 2예를 처음 보고했습니다. 그 3징후는 점막 출혈, 시각 변화, 신경학적 이상이었습니다. “과점도 증후군(hyperviscosity syndrome)“이라는 용어는 1965년 Fahey에 의해 명명되었습니다.

발병률은 연간 100만 명당 25예로 드문 질환입니다¹⁾. 진단 시 중앙 연령은 약 69세, 남녀 비는 약 2:1로 남성 우세입니다¹⁾. 백인에게 많고, 50세 미만에서의 발병은 드뭅니다. 혈액암 전체의 12%를 차지합니다.

WM 환자의 약 30~40%에서 혈청 과점도로 인한 망막병증이 발생합니다. 안과적 소견이 WM의 초기 증상이 될 수 있으며, 산동 안저 검사가 진단의 단서가 되는 경우도 있습니다.

Q WM에 의한 망막병증은 얼마나 자주 발생합니까?

WM 환자의 약 30~40%에서 과점도 관련 망막병증이 발생합니다. 특히 IgM 단백이 3g/dL 이상이 되면 과점도 증후군이 발생하기 쉽고 안저 변화가 나타나기 쉽습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

과점도 관련 망막병증의 안구 증상은 주로 망막 순환 장애로 인해 발생합니다.

시력 저하: 황반 부종, 장액성 황반 박리 또는 망막 출혈이 중심와에 영향을 미칠 때 발생합니다. 황반이 침범되지 않은 단계에서는 시력이 유지될 수 있습니다.
변시증(metamorphopsia): 황반부 부종이나 망막 변형으로 인해 직선이 왜곡되어 보입니다¹⁾.
일과성 시력 장애(일과성 흑암시): 안저 소견 없이 일과성 시력 저하가 나타날 수 있습니다.
안개시: 유리체 출혈이 발생하면 흐릿하게 보입니다.
전신 증상 동반: 두통, 어지러움, 코피 등 과점도로 인한 증상이 자주 동반됩니다¹⁾.

임상 소견

안저 소견은 과점도 정도와 상관관계가 있습니다. 이 질환은 전신 질환이므로 반드시 양안성으로 나타납니다.

경도~중등도

주변부 정맥 확장 및 구불구불함: 원주변부에서 시작되는 망막 정맥의 팽창. 공막 압박을 병용한 간접 검안경 검사로 확인 가능합니다.

주변부 출혈: 주변 망막의 점상 및 반상 출혈이 선행합니다.

소시지 모양(염주 모양) 변화: 망막 정맥의 분절성 확장. WM(마크로글로불린혈증)의 특징적인 소견입니다.

중증

중심부 출혈/황반 부종: 출혈이 후극부와 황반까지 확장되어 시력 저하를 초래합니다.

시신경유두 부종: 진행된 과점도에 따라 유두 부종이 나타납니다.

장액성 황반 박리: 망막하액 저류. 방치하면 영구적 시력 상실로 이어질 수 있습니다.

망막정맥 폐쇄(양측성): 심한 정맥 압박 및 충혈이 진행될 때 발생합니다.

출혈의 성상은 미세동맥류, 점상-반점상(dot-blot), 화염상 등 다양합니다. FA(형광안저조영술)에서는 망막 순환 시간 연장, 모세혈관 무관류, 미세동맥류가 확인됩니다. WM 환자에서 혈장교환 전후 FA를 기록한 보고에서는 주변부 백색 중심 병변의 폐쇄와 모세혈관 소실이 관찰되었습니다¹⁾. OCT는 황반 부종과 외핵층의 고반사 물질(hyperreflective material) 모니터링에 유용합니다¹⁾.

Q 시력이 유지되고 있어도 치료가 필요한가요?

황반부가 침범되지 않은 단계에서는 주변부 출혈이 있어도 시력에 영향을 미치지 않을 수 있습니다. 그러나 장액성 황반박리나 황반부종이 진행되면 영구적인 시력 상실로 이어질 수 있습니다. WM에 대한 전신 치료로 망막 소견이 수개월에 걸쳐 호전되므로, 정기적인 안과 평가와 내과 의사와의 협력을 통한 종합적 관리가 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

질환의 배경

WM은 주로 산발성 질환으로 간주되지만, 유전적 배경도 보고되었습니다. 많은 환자에서 6q21-22.1의 결실이 확인되며, 일차 친족에서도 B세포 질환이 나타나는 경우가 있습니다.

IgM-MGUS(의미 불명의 단클론 감마글로불린병증)의 병력이 있는 경우, 향후 WM이 발생할 위험이 현저히 증가합니다. 대부분의 WM은 MGUS에 이어 발생합니다.

다른 위험 요인으로는 C형 간염과의 연관성 및 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역 질환이 있습니다.

과점도를 유발하는 기전

혈청 IgM 증가가 과점도의 주요 원인입니다. IgM이 3g/dL 이상이 되면 과점도 증후군이 자주 발생하고 안저 변화가 나타나기 쉽습니다.

인종 및 성별: 백인과 남성에서 더 흔함(전체 환자의 55~70%).
연령: 진단 시 중앙 연령은 약 69세¹⁾입니다. 50세 미만에서의 발병은 드뭅니다.
유전적 소인: 6q 결실, MYD88 L265P 돌연변이(결실은 예후 불량과 관련).

4. 진단 및 검사 방법

전신 진단 (WM 자체의 진단)

WM의 확정 진단을 위해서는 다음 두 가지 주요 기준(메이요 클리닉 기준)을 충족해야 합니다.

모든 크기의 IgM 단클론 단백질(M 피크) 검출.
골수에서 10% 이상의 림프형질세포성 림프종 세포 검출

주요 검사 절차는 다음과 같습니다.

혈구계산(백혈구 분획 포함): 혈구감소증 및 빈혈 평가
혈청 단백 전기영동 및 면역고정법: IgM 단클론 단백 검출 및 정량
혈청 점도 측정: 과점도 증후군 평가(4 cP 미만: 무증상, 5 cP 초과: 증상 발생 용이)
골수 천자 및 생검: 다형성 림프구 증식 및 Dutcher 소체(PAS 염색 양성 세포질 내 봉입체) 확인
면역조직화학/유세포분석：B세포 프로파일(표면 IgM, CD19, CD20, CD22, CD79a) 확인
CT (흉부, 복부, 골반)：림프종 전신 평가

안과 검사

안저 소견이 WM의 초기 증상이 될 수 있습니다. 과점도 증후군이 의심되는 경우 철저한 안과 검사가 권장됩니다.

산동하 안저검사：정맥 확장, 소시지 모양 변화, 출혈, 유두부종, 황반부종, 장액성 망막박리를 확인합니다. 초기에는 공막 압박을 병용한 간접 검안경 검사로 원주변부 병변을 확인합니다.
OCT(광간섭단층촬영)：황반부종, 장액성황반박리, 외핵층과반사물질 모니터링¹⁾
FA (형광안저혈관조영술): 망막 순환 시간 연장, 모세혈관 무관류, 미세동맥류 평가 ¹⁾. 형광안저혈관조영술에서 순환 시간 연장, 정맥 사행, 모세혈관 투과성 증가가 관찰됩니다.
OCT-A (OCT 혈관조영술): 비침습적 망막 관류 평가 가능. 혈관 밀도의 정량적 모니터링에 유용하며 치료 효과의 객관적 지표가 될 수 있습니다 ¹⁾.

감별 진단

과점도 관련 망막병증의 안구 소견은 다른 질환과 유사할 수 있습니다.

IgM-MGUS/다발성 골수종: 혈액 질환성 과점도 망막병증. 골수 및 전기영동 소견으로 감별합니다.
중심망막정맥폐쇄: 정맥 폐쇄 양상 유사. WM은 양안성 및 전신 질환 배경이 특징입니다.
당뇨망막병증/고혈압망막병증: 양안 망막출혈을 일으키지만, 백반 등 다른 소견과 전신질환 병력으로 감별합니다.
빈혈망막병증: 범혈구감소증을 동반한 WM에서 빈혈 합병에 주의합니다.

Q 안저 소견이 WM 진단의 단서가 될 수 있습니까?

네. 산동하 안저검사에서 특징적인 소견(양안 망막정맥 소시지 모양 확장, 망막출혈)이 초기 진단의 단서가 될 수 있습니다. 안과 의사가 과점도증후군을 의심하는 경우 혈액내과로 의뢰하고 혈청 단백 전기영동 및 점도 측정을 권장하는 것이 중요합니다.

5. 표준 치료법

WM의 치료는 급성기 과점도증후군의 관리와 IgM 생성을 억제하는 근본적인 전신 치료의 두 단계로 이루어집니다. 안과적 치료는 전신 치료와 병행하여 적절히 시행합니다.

급성기: 혈장교환술

과점도로 인한 급성 증상(망막병증, 신경 증상, 출혈 경향)에 대한 일차 선택입니다. IgM의 80% 이상이 혈관 내에 존재하므로 혈장교환술이 효과적입니다.

혈청 IgM을 35~48% 감소시키는 효과가 있습니다.
2008년 9명의 환자를 대상으로 한 연구에서 혈장교환술 후 망막 정맥 직경이 평균 15.3% 감소했습니다 ¹⁾.
본 증례 보고에서는 3회의 혈장교환술 후 백색 중심성 주변 망막 병변이 현저히 개선되었고, 변시증, 두통, 어지럼증도 개선되었으며 시력이 20/25에서 20/20으로 회복되었습니다 ¹⁾.
그러나 혈장교환술은 IgM을 일시적으로 낮출 뿐 근본적인 치료는 아닙니다.

전신 화학요법

혈청 IgM을 조절하고 재상승을 방지하기 위해 화학요법을 시행합니다.

BR (벤다무스틴 + 리툭시맙): R-CHOP과 비교한 3상 무작위 시험에서 무진행 생존기간 연장이 입증되었으며¹⁾, 최근 선호되는 요법입니다. 내약성이 우수합니다.
R-CHOP (리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손): 줄기세포를 보존하는 요법입니다. 리툭시맙을 추가해도 독성이 증가하지 않습니다.
DRC (덱사메타손, 리툭시맙, 시클로포스파미드): 내약성이 좋고 질병 진행 억제 기간이 비교적 깁니다.

안과적 치료

원발 질환의 전신 치료가 우선시되지만, 망막 병변에 따른 안과적 중재도 시행합니다. 내과 의사와 긴밀히 협력하여 안과적 상태를 보고하는 것이 중요합니다.

항혈소판 요법/항응고 요법: 망막 정맥의 현저한 확장, 구불구불함 또는 망막 중심 정맥 폐쇄 유사 소견에 대해 고려합니다.
레이저 광응고술: 무혈관 영역이 있는 경우 전망막 광응고술(산재형)을 시행하여 망막 신생혈관 발생 및 유리체 출혈을 예방합니다.
유리체 절제술: 유리체 출혈이 자연 흡수되지 않는 경우 적응됩니다.
OCT 및 FA 정기 모니터링: 내과적 치료가 효과적일 경우 망막 소견은 수개월에 걸쳐 호전됩니다. 경과 중 비정상 소견이 남아 있을 수도 있습니다.

Q 혈장교환 후에도 화학요법을 계속해야 합니까?

혈장교환은 IgM을 일시적으로 낮출 뿐입니다. IgM의 재상승을 막기 위해서는 이어서 화학요법을 통한 WM 자체의 치료가 필요합니다. 혈장교환과 화학요법을 병행하면 망막 소견의 장기적 개선을 기대할 수 있습니다¹⁾.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

IgM에 의한 과점도 기전

WM의 중심 병태는 클론성 림프형질세포에 의한 골수 침윤과 오량체 IgM의 과잉 생산입니다.

IgM은 다음과 같은 특성으로 인해 혈액 점도를 현저히 증가시킵니다.

대형 오량체 구조: 크기가 커서 대부분 혈관 내에 머물며, 물과 결합하여 응집체를 형성합니다.
양이온성(양전하): 음전하를 띤 적혈구를 끌어당겨 적혈구 간 반발력을 감소시킵니다.
연전 형성(rouleaux formation): 적혈구가 쌓이는 현상을 유발하여 혈류 저항을 더욱 증가시킵니다.

정상 혈청 점도는 체온에서 물의 1.4~1.8배(cP)입니다. 여러 연구에 따르면 4 cP 미만에서는 과점도 증상이 잘 발생하지 않지만, 5.0 cP를 초과하면 증상이 나타나기 쉽습니다.

망막에 미치는 영향

점도는 세정맥(venules)에서 가장 높아집니다. 점성 유체가 세정맥 벽을 파괴하여 미세혈관 출혈을 유발합니다. 이는 망막에서 중심 망막 출혈 및 혈관 확장으로 관찰됩니다.

중증 과점도 관련 망막병증: 중심 망막과 주변 망막 모두 침범됩니다(Menke et al.).
경증~중등도 과점도(중간 정도의 점도): 주변부 출혈과 정맥 확장에 국한됩니다(Menke et al.).
혈관 내피세포 손상: 혈청 점도 증가 외에도 병적 단백질에 의한 혈관 내피세포 손상이 안저 병변의 한 원인으로 간주됩니다.

자가 조절성 정맥 확장이 발생하고, 이어서 정맥 울혈과 혈관 내압 상승으로 망막 혈관 내피의 저산소 상태가 유발됩니다. 그 결과 혈관 구불거림, 망막 출혈, 삼출, 망막 정맥 폐쇄가 발생합니다¹⁾.

골수 병변

골수 생검에서 Dutcher 소체(주변 홍채 전방 유착 염색 양성인 세포질 내 봉입체)가 관찰될 수 있습니다. 비만 세포의 과도한 증식도 특징적이며, 이들은 CD40 리간드를 과발현하여 B 세포 증식을 촉진합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

OCT-A를 이용한 정량적 혈관 평가

OCT-A(OCT 혈관조영술)는 비침습적으로 망막 관류 결손을 평가할 수 있는 새로운 방법입니다. 기존 형광 안저 조영술에서는 정성적 평가에 그쳤던 망막 혈관 변화를 정량적으로 포착할 수 있습니다.

Schatz 등(2021)은 WM 관련 과점도 망막병증 1예에서 혈장교환 전후의 OCT-A 이미지에 이미지 분석 알고리즘을 적용하여 모세혈관 밀도가 47.62%에서 45.35%로, 대혈관 밀도가 18.87%에서 10.16%로 객관적으로 감소했음을 보여주었습니다 ¹⁾. 이는 OCT-A를 사용하여 과점도 관련 망막병증의 치료 효과를 정량적으로 평가한 몇 안 되는 보고 중 하나입니다.

치료 후 혈관 밀도 감소는 (1) 과점도로 인한 저산소증 및 가성 폐색 사건에 의한 모세혈관의 영구적 파괴, 또는 (2) 혈관 직경 감소를 반영한 인공물의 가능성이 있습니다 ¹⁾. OCT-A에 이미지 분석 알고리즘을 결합하면 치료 기간 가이드 및 재발 모니터링에 응용될 것으로 기대됩니다.

베바시주맙 유리체내 주사의 응용

이전 보고에서는 WM 관련 면역글로불린혈증 황반병증(immunogammopathy maculopathy)에 대해 베바시주맙 유리체내 주사를 사용한 다중모드 영상 소견이 보고되었으며, 장액성 망막박리의 감소와 외층 망막 위축의 잔존이 나타났습니다 ¹⁾. 표준 치료로서의 위치는 확립되지 않았습니다.

8. 참고문헌

Schatz MJ, Wilkins CS, Otero-Marquez O, Chui TYP, Rosen RB, Gupta M. Multimodal Imaging of Waldenstrom Macroglobulinemia-Associated Hyperviscosity-Related Retinopathy Treated with Plasmapheresis. Case reports in ophthalmological medicine. 2021;2021:6816195. doi:10.1155/2021/6816195. PMID:34956683; PMCID:PMC8695004.
Menke MN, Feke GT, McMeel JW, Branagan A, Hunter Z, Treon SP. Hyperviscosity-related retinopathy in waldenstrom macroglobulinemia. Arch Ophthalmol. 2006;124(11):1601-6. PMID: 17102008.
Lai CC, Chang CH. Hyperviscosity-related retinopathy and serous macular detachment in Waldenström’s macroglobulinemia: A mortal case in 5 years. Eur J Ophthalmol. 2022;32(4):NP109-NP114. PMID: 33719618.