輕度至中度
周邊靜脈擴張迂曲：從遠周邊部開始的視網膜靜脈怒張。可透過合併鞏膜壓迫的間接檢眼鏡檢查確認。
周邊出血：周邊視網膜的點狀、斑片狀出血先兆。
臘腸樣（串珠狀）改變：視網膜靜脈的節段性擴張。WM（巨球蛋白血症）的特徵性所見。
華氏巨球蛋白血症及高黏滯相關視網膜病變
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及高黏滯度相關視網膜病變
Section titled “1. 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及高黏滯度相關視網膜病變”瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia, WM）是一種過度產生單株IgM的惡性淋巴增殖性疾病。它是非何杰金氏淋巴瘤的一種，也稱為淋巴漿細胞淋巴瘤。骨髓和淋巴結被多形性B淋巴球佔據，導致血清IgM大量增加。
1944年，瑞典內科醫師揚·戈斯塔·瓦爾登斯特倫首次報告了兩例因血清黏滯度升高而出現症狀的患者。其三聯徵為黏膜出血、視覺變化和神經異常。「高黏滯度症候群」一詞由Fahey於1965年提出。
發生率罕見，每年每百萬人中約2至5例1)。診斷時中位年齡約為69歲，男女比約為2:1，以男性居多1)。多見於白種人，50歲以下發病罕見。佔所有血液惡性腫瘤的1%至2%。
約30%至40%的WM患者會出現因血清高黏滯度引起的視網膜病變。眼科表現可能是WM的初始症狀，散瞳眼底檢查有時可作為診斷的開端。
Q
WM引起的視網膜病變發生頻率為何？
A
約30%至40%的WM患者會出現高黏滯度相關視網膜病變。特別是當IgM蛋白達到3g/dL以上時，易發生高黏滯症候群，眼底變化也較易出現。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”高黏滯度相關視網膜病變的眼部症狀主要由視網膜循環障礙引起。
- 視力下降：當黃斑水腫、漿液性黃斑剝離或視網膜出血累及中心凹時發生。黃斑未受影響時視力可能保持正常。
- 變視症（metamorphopsia）：由於黃斑水腫或視網膜變形，直線看起來扭曲1)。
- 一過性視力障礙（一過性黑矇）：可能沒有眼底所見而出現一過性視力下降。
- 霧視：玻璃體出血時出現模糊視覺。
- 全身症狀合併：常伴有頭痛、頭暈、鼻出血等高黏滯度相關症狀1)。
眼底所見與血液黏稠度程度相關。由於本病為全身性疾病，必然表現為雙眼性。
重度
中心出血/黃斑水腫：出血波及後極部和黃斑，導致視力下降。
視神經盤水腫：隨著高黏滯血症進展，出現視盤腫脹。
漿液性黃斑剝離：視網膜下液體積聚。若不處理，可能導致永久性視力喪失。
視網膜靜脈阻塞（雙側）：當嚴重的靜脈壓迫和怒張進展時發生。
出血性質多樣，包括微動脈瘤、點狀-斑狀出血和火焰狀出血。FA（螢光素眼底血管造影）顯示視網膜循環時間延長、毛細血管無灌注和微動脈瘤。在一例WM患者血漿置換前後的FA報告中，觀察到周邊白色中心病變的閉塞和毛細血管脫落1)。OCT有助於監測黃斑水腫和外核層的高反射物質1)。
Q
即使視力保持良好，也需要治療嗎？
A
在黃斑部未受影響的階段，即使有周邊出血也可能不影響視力。然而，如果漿液性黃斑剝離或黃斑水腫進展，可能導致永久性視力喪失。WM的全身治療可使視網膜表現數月後改善，因此定期進行眼科評估並與內科醫師協作進行綜合管理非常重要。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”WM主要被認為是散發性疾病，但也有遺傳背景的報導。許多患者存在6q21-22.1缺失，一級親屬中也可能出現B細胞疾病。
既往有IgM-MGUS（意義未明的單株丙種球蛋白病）病史時，未來發生WM的風險顯著升高。大多數WM繼發於MGUS。
其他風險因素包括與C型肝炎的關聯以及修格連氏症候群等自體免疫疾病。
引起高黏滯度的機制
Section titled “引起高黏滯度的機制”血清IgM升高是高黏滯度的主要原因。當IgM達到3 g/dL或以上時，高黏滯症候群頻繁發生，且容易出現眼底變化。
- 種族與性別：在白人和男性中較常見（佔所有患者的55–70%）。
- 年齡：診斷時的中位年齡約為69歲1)。50歲前發病罕見。
- 遺傳易感性：6q缺失、MYD88 L265P突變（缺失與預後不良相關）。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”全身診斷（WM本身的診斷）
Section titled “全身診斷（WM本身的診斷）”WM的確診需要滿足以下兩個主要標準（梅約診所標準）。
- 檢測到任意大小的IgM單株蛋白（M峰）。
- 骨髓中檢測到≥10%的淋巴漿細胞性淋巴瘤細胞
主要檢查步驟如下：
- 血球計數（包括白血球分類）：評估血球減少和貧血
- 血清蛋白電泳和免疫固定法：檢測和定量IgM單株蛋白
- 血清黏稠度測定：評估高黏滯症候群（<4 cP：無症狀，>5 cP：易出現症狀）
- 骨髓穿刺和切片：確認多形性淋巴球增生和Dutcher小體（PAS染色陽性的細胞質內包涵體）
- 免疫組織化學/流式細胞術：確認B細胞表型（表面IgM、CD19、CD20、CD22、CD79a）
- CT（胸部、腹部、骨盆腔）：淋巴瘤全身評估
眼底表現可能是WM的初發症狀。若懷疑高黏滯症候群，建議進行徹底的眼科檢查。
- 散瞳下眼底檢查：確認靜脈怒張、香腸狀變化、出血、視乳頭水腫、黃斑部水腫、漿液性視網膜剝離。早期需使用間接檢眼鏡合併鞏膜壓迫檢查遠周邊部病變。
- OCT（光學同調斷層掃描）：監測黃斑水腫、漿液性黃斑剝離及外核層高反射物質1)
- FA（螢光素眼底血管攝影）：評估視網膜循環時間延長、毛細血管無灌流及微血管瘤1)。螢光血管攝影顯示循環時間延長、靜脈迂曲及毛細血管通透性增加。
- OCT-A（OCT血管造影）：非侵入性視網膜灌流評估。可用於血管密度的定量監測，並可作為治療效果的客觀指標1)。
高黏滯血症相關視網膜病變的眼部表現可能與其他疾病相似。
- IgM-MGUS/多發性骨髓瘤：血液疾病性高黏滯血症視網膜病變。透過骨髓和電泳結果鑑別。
- 中心視網膜靜脈阻塞：類似靜脈阻塞表現。WM的特點是雙眼發病和全身性疾病背景。
- 糖尿病視網膜病變/高血壓視網膜病變：可引起雙眼視網膜出血，但可透過白斑等其他發現和全身疾病史進行鑑別。
- 貧血性視網膜病變：注意WM伴全血球減少時合併貧血的情況。
Q
眼底表現能否成為WM診斷的線索？
A
能。散瞳眼底檢查的特徵性表現（雙眼視網膜靜脈香腸樣擴張、視網膜出血）可能成為初步診斷的線索。當眼科醫師懷疑高黏滯症候群時，重要的是轉診至血液科並建議進行血清蛋白電泳和黏度測定。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”WM的治療分兩個階段進行：急性期高黏滯症候群的管理和抑制IgM產生的根本性全身治療。眼科治療與全身治療並行，酌情進行。
急性期：血漿置換療法
Section titled “急性期：血漿置換療法”對於高黏滯血症引起的急性症狀（視網膜病變、神經症狀、出血傾向）是第一線治療。由於80%以上的IgM存在於血管內，血漿置換有效。
- 可使血清IgM降低35–48%。
- 2008年一項針對9例患者的研究顯示，血漿置換後視網膜靜脈直徑平均縮小15.3% 1)。
- 本病例報告中，三次血漿置換後，白色中心性周邊視網膜病變顯著改善，視物變形、頭痛、頭暈也改善，視力從20/25恢復至20/20 1)。
- 但血漿置換僅能暫時降低IgM，並非根治性治療。
全身化學治療
Section titled “全身化學治療”進行化學治療以控制血清IgM並防止其再次升高。
- BR（苯達莫司汀+利妥昔單抗）：與R-CHOP相比，一項第三期隨機試驗顯示無惡化存活期延長1)，是近年來常用的方案。耐受性良好。
- R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼松）：保留幹細胞的方案。可加用利妥昔單抗而不增加毒性。
- DRC（地塞米松、利妥昔單抗、環磷醯胺）：耐受性佳，疾病進展抑制期相對較長。
優先治療原發疾病的全身性治療，但也要根據視網膜病變進行眼科介入。與內科醫師密切合作，報告眼科病情非常重要。
- 抗血小板治療/抗凝血治療：對於視網膜靜脈明顯擴張、迂曲或類似視網膜中央靜脈阻塞的表現時考慮使用。
- 雷射光凝固：如果出現無血管區，進行全視網膜光凝固（散佈性），以預防視網膜新生血管形成和玻璃體出血。
- 玻璃體手術：適用於玻璃體出血無法自行吸收的情況。
- OCT與FA定期監測：當內科治療有效時，視網膜表現會在數月內改善。病程中可能殘留異常表現。
Q
血漿置換後還需要繼續化療嗎？
A
血漿置換只能暫時降低IgM。為防止IgM再次升高，需要隨後進行化療以治療WM本身。血漿置換與化療相結合可期待視網膜表現的長期改善1)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”IgM導致高黏滯度的機制
Section titled “IgM導致高黏滯度的機制”WM的核心病理是克隆性淋巴漿細胞浸潤骨髓和五聚體IgM的過度產生。
IgM因以下特性顯著增加血液黏稠度。
- 大型五聚體結構：由於體積大，大部分留在血管內，與水結合形成聚集體。
- 陽離子性（正電荷）：吸引帶負電的紅血球，降低紅血球間的排斥力。
- 緡錢狀形成（rouleaux formation）：導致紅血球堆疊，進一步增加血流阻力。
正常血清黏稠度在體溫下是水的1.4–1.8倍（cP）。多項研究表明，低於4 cP時不易出現高黏稠度症狀，超過5.0 cP時則容易發生。
對視網膜的影響
Section titled “對視網膜的影響”黏稠度在細靜脈中最高。黏性流體衝破細靜脈壁，引起微血管出血。這在視網膜中表現為中心視網膜出血和血管擴張。
- 重度高黏稠度相關視網膜病變：中心視網膜和周邊視網膜均受影響（Menke等人）。
- 輕度至中度高黏稠度（中間程度黏稠度）：僅限於周邊出血和靜脈擴張（Menke等人）。
- 血管內皮細胞損傷：除了血清黏性增高外，病理性蛋白質引起的血管內皮細胞損傷也被認為是眼底病變的成因之一。
發生自身調節性靜脈擴張，隨後靜脈淤滯和血管內壓升高，導致視網膜血管內皮缺氧。結果出現血管迂曲、視網膜出血、滲出和視網膜靜脈阻塞1)。
骨髓切片可發現Dutcher小體（過碘酸雪夫染色陽性的細胞質內包涵體）。肥大細胞的過度增生也是特徵之一，它們過度表現CD40配體，促進B細胞增生。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”OCT-A定量血管評估
Section titled “OCT-A定量血管評估”OCT-A（OCT血管造影）是一種可非侵入性評估視網膜灌注缺損的新方法。它可以定量捕捉傳統螢光眼底造影僅能定性評估的視網膜血管變化。
Schatz等人（2021）對一例WM相關高黏滯血症視網膜病變患者血漿置換前後的OCT-A影像應用影像分析演算法，客觀顯示微血管密度從47.62%降至45.35%，大血管密度從18.87%降至10.16% 1)。這是少數使用OCT-A定量評估高黏滯血症視網膜病變治療效果的報告之一。
治療後血管密度下降可能由於：(1)高黏滯血症引起的缺氧和假性阻塞事件導致微血管永久性破壞，或(2)反映血管直徑縮小的假影 1)。將OCT-A與影像分析演算法結合，有望用於指導治療週期和監測復發。
貝伐珠單抗玻璃體內注射的應用
Section titled “貝伐珠單抗玻璃體內注射的應用”先前報告描述了針對WM相關免疫球蛋白血症黃斑病變使用貝伐珠單抗玻璃體內注射的多模態影像學發現，顯示漿液性視網膜剝離減輕和外層視網膜萎縮殘留 1)。其作為標準治療的地位尚未確立。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Schatz MJ, Wilkins CS, Otero-Marquez O, Chui TYP, Rosen RB, Gupta M. Multimodal Imaging of Waldenstrom Macroglobulinemia-Associated Hyperviscosity-Related Retinopathy Treated with Plasmapheresis. Case reports in ophthalmological medicine. 2021;2021:6816195. doi:10.1155/2021/6816195. PMID:34956683; PMCID:PMC8695004.
- Menke MN, Feke GT, McMeel JW, Branagan A, Hunter Z, Treon SP. Hyperviscosity-related retinopathy in waldenstrom macroglobulinemia. Arch Ophthalmol. 2006;124(11):1601-6. PMID: 17102008.
- Lai CC, Chang CH. Hyperviscosity-related retinopathy and serous macular detachment in Waldenström’s macroglobulinemia: A mortal case in 5 years. Eur J Ophthalmol. 2022;32(4):NP109-NP114. PMID: 33719618.