A macroglobulinemia de Waldenström (Waldenstrom macroglobulinemia; WM) é uma doença linfoproliferativa maligna que produz excessivamente IgM monoclonal. É um tipo de linfoma não Hodgkin, também chamado de linfoma linfoplasmocítico. A medula óssea e os linfonodos são ocupados por linfócitos polimórficos, causando um grande aumento de IgM sérica.
Em 1944, o médico sueco Jan Gösta Waldenström relatou os dois primeiros casos com sintomas decorrentes do aumento da viscosidade sérica. A tríade era sangramento de mucosas, alterações visuais e anormalidades neurológicas. O termo “síndrome de hiperviscosidade” foi cunhado por Fahey em 1965.
Doença rara com incidência de 2 a 5 casos por milhão de pessoas por ano 1). A idade mediana ao diagnóstico é de cerca de 69 anos, com razão homem:mulher de aproximadamente 2:1, predominando em homens 1). Mais comum em brancos, raro antes dos 50 anos. Representa 1–2% de todos os cânceres do sangue.
Cerca de 30-40% dos pacientes com WM desenvolvem retinopatia devido à hiperviscosidade sérica. Os achados oftalmológicos podem ser o primeiro sintoma da WM, e o exame de fundo de olho com dilatação pupilar pode ser o ponto de partida para o diagnóstico.
Cerca de 30-40% dos pacientes com WM desenvolvem retinopatia relacionada à hiperviscosidade. Acredita-se que, especialmente quando a proteína IgM atinge 3 g/dL ou mais, a síndrome de hiperviscosidade tende a ocorrer e as alterações do fundo de olho aparecem facilmente.
Os sintomas oculares da retinopatia relacionada à hiperviscosidade são principalmente devidos a distúrbios da circulação retiniana.
Os achados de fundo de olho correlacionam-se com o grau de hiperviscosidade. Como esta doença é sistêmica, sempre se manifesta bilateralmente.
Leve a Moderado
Dilatação e tortuosidade venosa periférica: Distensão das veias da retina começando na periferia distante. Pode ser confirmada por oftalmoscopia indireta com compressão escleral.
Hemorragia periférica: Precedida por hemorragias puntiformes ou em manchas na retina periférica.
Alteração em salsicha (em rosário): Dilatação segmentar das veias da retina. Achado característico da WM (macroglobulinemia).
Grave
Hemorragia central e edema macular: A hemorragia se estende ao polo posterior e à mácula, causando diminuição da acuidade visual.
Edema de papila óptica: O inchaço da papila aparece com a progressão da hiperviscosidade.
Descolamento seroso da mácula: Acúmulo de líquido sub-retiniano. Se não tratado, pode levar à perda permanente da visão.
Oclusão da veia retiniana (bilateral): Ocorre quando a compressão e distensão venosa grave progridem.
A natureza da hemorragia é variada, incluindo microaneurismas, puntiforme, em mancha (dot-blot) e em chama. Na angiografia fluoresceínica (FA), observa-se prolongamento do tempo de circulação retiniana, não perfusão capilar e microaneurismas. Em um relato de caso de WM com FA registrada antes e após a plasmaférese, foram observadas oclusão de lesões brancas centrais periféricas e perda capilar 1). A OCT é útil para monitorar edema macular e material hiperrefletivo na camada nuclear externa 1).
No estágio em que a mácula não é afetada, o sangramento periférico pode não afetar a visão. No entanto, se o descolamento seroso da mácula ou o edema macular progredirem, pode levar à perda permanente da visão. Como o tratamento sistêmico para WM melhora os achados retinianos ao longo de meses, a avaliação oftalmológica regular e o manejo abrangente em coordenação com o clínico geral são importantes.
WM é considerada principalmente uma doença esporádica, mas antecedentes genéticos também foram relatados. Muitos pacientes apresentam deleção de 6q21-22.1, e há casos de doenças de células B em parentes de primeiro grau.
Se houver histórico prévio de IgM-MGUS, o risco de desenvolver WM no futuro aumenta significativamente. A maioria dos WM ocorre após MGUS.
Outros fatores de risco incluem associação com hepatite C e doenças autoimunes como a síndrome de Sjögren.
O aumento da IgM sérica é a principal causa da hiperviscosidade. Quando a IgM atinge 3 g/dL ou mais, a síndrome de hiperviscosidade ocorre frequentemente, e alterações no fundo de olho aparecem facilmente.
Para o diagnóstico definitivo de WM, os dois critérios principais a seguir (critérios da Mayo Clinic) devem ser atendidos:
Os principais procedimentos de exame são os seguintes:
Os achados do fundo de olho podem ser o primeiro sintoma da WM. Se houver suspeita de síndrome de hiperviscosidade, recomenda-se um exame oftalmológico completo.
Os achados oculares da retinopatia relacionada à hiperviscosidade podem ser semelhantes aos de outras doenças.
Sim. Achados característicos no exame de fundo de olho com midríase (dilatação das veias retinianas em forma de salsicha bilateral e hemorragia retiniana) podem ser o gatilho para o diagnóstico inicial. Se o oftalmologista suspeitar de síndrome de hiperviscosidade, é importante encaminhar ao hematologista e solicitar eletroforese de proteínas séricas e medição da viscosidade.
O tratamento da WM é realizado em duas etapas: manejo da síndrome de hiperviscosidade aguda e terapia sistêmica para suprimir a produção de IgM. O tratamento oftalmológico é realizado concomitantemente com a terapia sistêmica, conforme necessário.
É a primeira escolha para sintomas agudos por hiperviscosidade (retinopatia, sintomas neurológicos, tendência a sangramento). Como mais de 80% da IgM está intravascular, a plasmaférese é eficaz.
A quimioterapia é realizada para controlar a IgM sérica e prevenir sua elevação novamente.
O tratamento sistêmico da doença de base é prioritário, mas a intervenção oftalmológica também é realizada de acordo com as lesões retinianas. É importante relatar a condição oftalmológica em estreita coordenação com o clínico geral.
A plasmaférese apenas reduz temporariamente a IgM. Para evitar o aumento da IgM, é necessário tratar a WM com quimioterapia em seguida. A combinação de plasmaférese e quimioterapia pode proporcionar melhora a longo prazo nos achados retinianos1).
A patologia central da WM é a infiltração da medula óssea por células linfoplasmocitárias clonais e a produção excessiva de IgM pentamérico.
A IgM aumenta significativamente a viscosidade sanguínea devido às seguintes características.
A viscosidade sérica normal é 1,4–1,8 vezes a da água (cP) à temperatura corporal. De acordo com vários estudos, os sintomas de hiperviscosidade são raros abaixo de 4 cP e mais comuns acima de 5,0 cP.
A viscosidade é mais alta nas vênulas. O fluido viscoso rompe a parede das vênulas, causando hemorragia microvascular. Isso é observado na retina como hemorragia retiniana central e dilatação vascular.
Ocorre dilatação venosa autorregulatória, seguida de estase venosa e aumento da pressão intravascular, levando à hipóxia do endotélio vascular retiniano. Como resultado, ocorrem tortuosidade vascular, hemorragia retiniana, exsudação e oclusão da veia retiniana1).
A biópsia da medula óssea pode revelar corpúsculos de Dutcher (corpos de Dutcher: inclusões intracitoplasmáticas positivas para coloração de aderência iriana anterior periférica). A proliferação excessiva de mastócitos (mast cells) também é característica, que superexpressam o ligante CD40 para promover a proliferação de células B.
OCT-A (Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica) é uma nova técnica que pode avaliar defeitos de perfusão retiniana de forma não invasiva. Ela pode capturar quantitativamente as alterações vasculares da retina que antes eram limitadas à avaliação qualitativa na angiografia fluoresceínica convencional.
Schatz et al. (2021) aplicaram um algoritmo de análise de imagem em imagens de OCT-A antes e após a troca plasmática em um caso de retinopatia relacionada à hiperviscosidade associada à WM, e demonstraram uma redução objetiva na densidade capilar de 47,62% para 45,35%, e na densidade de grandes vasos de 18,87% para 10,16% 1). Este é um dos poucos relatos que usam OCT-A para avaliar quantitativamente o efeito do tratamento da retinopatia relacionada à hiperviscosidade.
A redução na densidade vascular após o tratamento pode ser devida a (1) destruição permanente dos capilares devido a hipóxia e eventos de pseudo-oclusão causados pela hiperviscosidade, ou (2) um artefato refletindo a redução do diâmetro dos vasos 1). A combinação de OCT-A com um algoritmo de análise de imagem é esperada para orientar a duração do tratamento e monitorar a recorrência.
Em relatos anteriores, achados de imagem multimodal usando injeção intravítrea de bevacizumabe para maculopatia por imunoglobulinas associada à WM foram relatados, mostrando redução do descolamento seroso da retina e atrofia residual da retina externa 1). Sua posição como tratamento padrão não está estabelecida.
