Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) — это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся избыточной продукцией моноклонального IgM. Это разновидность неходжкинской лимфомы, также называемая лимфоплазмоцитарной лимфомой. Костный мозг и лимфатические узлы инфильтрированы полиморфными B-лимфоцитами, что приводит к значительному повышению уровня сывороточного IgM.
В 1944 году шведский терапевт Ян Гёста Вальденстрем впервые сообщил о двух случаях с симптомами, вызванными повышением вязкости сыворотки. Триада включала кровотечения из слизистых оболочек, изменения зрения и неврологические нарушения. Термин «синдром гипервязкости» был введен Фэхи в 1965 году.
Это редкое заболевание с частотой 2–5 случаев на миллион человек в год 1). Средний возраст на момент диагностики составляет около 69 лет, соотношение мужчин и женщин примерно 2:1 с преобладанием мужчин 1). Чаще встречается у белых, редко возникает в возрасте до 50 лет. Составляет 1–2% всех злокачественных заболеваний крови.
Примерно у 30–40% пациентов с МВ развивается ретинопатия, обусловленная сывороточной гипервязкостью. Офтальмологические находки могут быть первым симптомом МВ, и осмотр глазного дна с расширенным зрачком может стать отправной точкой для диагностики.
Примерно у 30–40% пациентов с МВ возникает ретинопатия, связанная с гипервязкостью. Особенно при уровне белка IgM выше 3 г/дл чаще развивается синдром гипервязкости и легко появляются изменения глазного дна.
Глазные симптомы ретинопатии, связанной с гипервязкостью, в основном обусловлены нарушениями кровообращения сетчатки.
Данные офтальмоскопии коррелируют со степенью гипервязкости. Поскольку это системное заболевание, оно всегда проявляется двусторонне.
Легкая и средняя степень
Расширение и извитость периферических вен : расширение вен сетчатки, начинающееся с дальней периферии. Подтверждается непрямой офтальмоскопией с компрессией склеры.
Периферические кровоизлияния : точечные и пятнистые кровоизлияния в периферической сетчатке возникают первыми.
Изменение по типу «сосисок» (четкообразное) : сегментарное расширение вен сетчатки. Характерный признак макроглобулинемии Вальденстрема.
Тяжелая
Центральное кровоизлияние и макулярный отек : кровоизлияние распространяется на задний полюс и макулу, вызывая снижение остроты зрения.
Отек диска зрительного нерва : при прогрессирующей гипервязкости появляется отек диска.
Серозная отслойка макулы : скопление субретинальной жидкости. При отсутствии лечения может привести к необратимой потере зрения.
Окклюзия вен сетчатки (двусторонняя) : возникает при тяжелой венозной компрессии и прогрессирующем расширении.
Характер кровоизлияний разнообразен: микроаневризмы, точечные, пятнистые (dot-blot) и пламевидные. При флюоресцентной ангиографии (ФА) выявляются удлинение времени ретинального кровообращения, капиллярная неперфузия и микроаневризмы. В отчете о случае ВМ с записью ФА до и после плазмафереза наблюдались окклюзия и потеря капилляров в периферических белых центрированных поражениях 1). ОКТ полезна для мониторинга макулярного отека и гиперрефлективного материала в наружном ядерном слое 1).
На стадии, когда макула не поражена, периферическое кровоизлияние может не влиять на зрение. Однако прогрессирование серозной отслойки макулы или макулярного отека может привести к необратимой потере зрения. Поскольку системное лечение макроглобулинемии Вальденстрема улучшает состояние сетчатки в течение нескольких месяцев, важны регулярные офтальмологические осмотры и комплексное ведение в сотрудничестве с терапевтом.
Макроглобулинемия Вальденстрема в основном считается спорадическим заболеванием, но также сообщалось о генетической предрасположенности. У многих пациентов обнаруживается делеция 6q21-22.1, а у родственников первой степени родства могут наблюдаться В-клеточные заболевания.
При наличии в анамнезе IgM-МГУС (моноклональная гаммапатия неопределенного значения) риск развития макроглобулинемии Вальденстрема в будущем значительно повышается. Большинство случаев макроглобулинемии Вальденстрема развиваются после МГУС.
К другим факторам риска относятся связь с гепатитом С и аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена.
Повышение уровня сывороточного IgM является основной причиной гипервязкости. При уровне IgM выше 3 г/дл часто развивается синдром гипервязкости, и легко появляются изменения глазного дна.
Для окончательной диагностики МВ необходимо выполнение следующих двух основных критериев (критерии клиники Мэйо):
Основные этапы обследования следующие:
Изменения глазного дна могут быть первым симптомом макроглобулинемии Вальденстрема. При подозрении на синдром гипервязкости рекомендуется тщательное офтальмологическое обследование.
Глазные проявления ретинопатии, связанной с гипервязкостью, могут быть сходны с другими заболеваниями.
Существует. Характерные находки при осмотре глазного дна с расширенным зрачком (двустороннее колбасовидное расширение вен сетчатки, кровоизлияния в сетчатку) могут стать поводом для первоначальной диагностики. Если офтальмолог подозревает синдром гипервязкости, важно направить пациента к гематологу и рекомендовать электрофорез сывороточных белков и измерение вязкости.
Лечение макроглобулинемии Вальденстрема проводится в два этапа: купирование синдрома гипервязкости в острой фазе и системная терапия, направленная на подавление продукции IgM. Офтальмологическое лечение проводится параллельно с системной терапией по мере необходимости.
Это терапия первой линии при острых симптомах, вызванных гипервязкостью (ретинопатия, неврологические симптомы, склонность к кровотечениям). Поскольку более 80% IgM находятся внутри сосудов, плазмаферез эффективен.
Химиотерапия проводится для контроля уровня IgM в сыворотке и предотвращения его повторного повышения.
Системное лечение основного заболевания является приоритетным, но также проводится офтальмологическое вмешательство в зависимости от поражения сетчатки. Важно сообщать о состоянии глаз в тесном сотрудничестве с терапевтом.
Плазмаферез лишь временно снижает уровень IgM. Для предотвращения повторного повышения IgM необходимо последующее лечение самой макроглобулинемии Вальденстрема с помощью химиотерапии. Сочетание плазмафереза и химиотерапии позволяет ожидать долгосрочного улучшения состояния сетчатки1).
Центральным патологическим процессом при макроглобулинемии Вальденстрема является инфильтрация костного мозга клональными лимфоплазмоцитарными клетками и избыточная продукция пентамерного IgM.
IgM значительно повышает вязкость крови благодаря следующим свойствам.
Нормальная вязкость сыворотки составляет 1,4–1,8 от вязкости воды (сП) при температуре тела. Согласно нескольким исследованиям, симптомы гипервязкости редко возникают при уровне ниже 4 сП и часто появляются при уровне выше 5,0 сП.
Вязкость наиболее высока в венулах. Вязкая жидкость разрывает стенку венулы, вызывая микрососудистые кровоизлияния. Это наблюдается на сетчатке в виде центрального кровоизлияния и расширения сосудов.
Возникает саморегулирующееся расширение вен, за которым следуют венозный застой и повышение внутрисосудистого давления, что приводит к гипоксии сосудистого эндотелия сетчатки. В результате возникают извитость сосудов, кровоизлияния в сетчатку, экссудаты и окклюзия вен сетчатки1).
При биопсии костного мозга могут обнаруживаться тельца Датчера (цитоплазматические включения, положительные при окрашивании на периферическую переднюю синехию радужки). Также характерна избыточная пролиферация тучных клеток, которые, гиперэкспрессируя лиганд CD40, стимулируют пролиферацию B-клеток.
ОКТ-А (ОКТ-ангиография) — это новый неинвазивный метод оценки дефектов перфузии сетчатки. Он позволяет количественно оценить изменения сосудов сетчатки, которые при традиционной флуоресцентной ангиографии глазного дна оценивались только качественно.
Schatz и соавт. (2021) применили алгоритм анализа изображений к ОКТ-А снимкам до и после плазмафереза в одном случае ретинопатии, связанной с гипервязкостью при макроглобулинемии Вальденстрема, и показали объективное снижение плотности капилляров с 47,62% до 45,35% и плотности крупных сосудов с 18,87% до 10,16% 1). Это одно из немногих сообщений, в которых количественно оценивается эффект лечения ретинопатии, связанной с гипервязкостью, с помощью ОКТ-А.
Снижение сосудистой плотности после лечения может быть связано с (1) постоянным разрушением капилляров из-за гипоксии/псевдоокклюзионных событий, вызванных гипервязкостью, или (2) артефактом, отражающим уменьшение диаметра сосудов 1). Сочетание ОКТ-А с алгоритмом анализа изображений может помочь в определении продолжительности лечения и мониторинге рецидивов.
В предыдущих сообщениях описывались результаты мультимодальной визуализации после интравитреальной инъекции бевацизумаба при макулопатии, связанной с иммуноглобулинопатией при макроглобулинемии Вальденстрема, которые показали уменьшение серозной отслойки сетчатки и остаточную атрофию наружных слоев сетчатки 1). Его роль в качестве стандартного лечения не установлена.
