La macroglobulinemia di Waldenström (MW) è una malattia linfoproliferativa maligna caratterizzata da un’eccessiva produzione di IgM monoclonale. È un tipo di linfoma non Hodgkin, chiamato anche linfoma linfoplasmocitico. Il midollo osseo e i linfonodi sono infiltrati da linfociti B polimorfi, causando un massiccio aumento delle IgM sieriche.
Nel 1944, il medico internista svedese Jan Gösta Waldenström riportò per la prima volta due casi con sintomi dovuti all’aumento della viscosità sierica. La triade consisteva in sanguinamento mucoso, alterazioni visive e anomalie neurologiche. Il termine ‘sindrome da iperviscosità’ fu coniato da Fahey nel 1965.
È una malattia rara con un’incidenza di 2-5 casi per milione di persone all’anno 1). L’età mediana alla diagnosi è di circa 69 anni, con un rapporto maschi-femmine di circa 2:1, predominante nei maschi 1). È più comune nei bianchi e rara prima dei 50 anni. Rappresenta l’1-2% di tutti i tumori del sangue.
Circa il 30-40% dei pazienti con WM sviluppa retinopatia dovuta a iperviscosità sierica. I reperti oftalmici possono essere il primo sintomo della WM e l’esame del fondo oculare in midriasi può essere il punto di partenza per la diagnosi.
Circa il 30-40% dei pazienti con WM sviluppa retinopatia correlata all’iperviscosità. In particolare, quando la proteina IgM supera i 3 g/dL, è più probabile che si verifichi la sindrome da iperviscosità e le alterazioni del fondo oculare compaiono facilmente.
I sintomi oculari della retinopatia correlata all’iperviscosità sono principalmente dovuti a disturbi della circolazione retinica.
I reperti del fondo oculare sono correlati al grado di iperviscosità. Poiché si tratta di una malattia sistemica, si manifesta sempre bilateralmente.
Lieve-moderato
Dilatazione e tortuosità delle vene periferiche : distensione delle vene retiniche che inizia dalla periferia estrema. Può essere confermata con oftalmoscopia indiretta con compressione sclerale.
Emorragie periferiche : emorragie puntiformi e a chiazze nella retina periferica che compaiono per prime.
Aspetto a salsiccia (a rosario) : dilatazione segmentale delle vene retiniche. Reperto caratteristico della macroglobulinemia di Waldenström.
Grave
Emorragia centrale ed edema maculare : l’emorragia si estende al polo posteriore e alla macula, causando una riduzione dell’acuità visiva.
Edema della papilla ottica : con iperviscosità avanzata compare un rigonfiamento della papilla.
Distacco sieroso della macula : accumulo di liquido sottoretinico. Se non trattato, può portare a una perdita permanente della vista.
Occlusione della vena retinica (bilaterale) : si verifica in caso di grave compressione venosa e distensione progressiva.
Le caratteristiche delle emorragie sono varie: microaneurismi, puntiformi, a macchia (dot-blot) e a fiamma. L’angiografia con fluoresceina (FA) mostra un prolungamento del tempo di circolazione retinica, non perfusione capillare e microaneurismi. In un caso di WM con registrazione FA prima e dopo plasmaferesi, sono state osservate occlusione e perdita capillare nelle lesioni bianche centrate periferiche 1). L’OCT è utile per monitorare l’edema maculare e il materiale iperriflettente nello strato nucleare esterno 1).
Nella fase in cui la macula non è coinvolta, un’emorragia periferica potrebbe non influire sulla vista. Tuttavia, la progressione del distacco sieroso della macula o dell’edema maculare può portare a una perdita permanente della vista. Poiché il trattamento sistemico della WM migliora i reperti retinici nell’arco di diversi mesi, sono importanti una valutazione oftalmologica regolare e una gestione globale in collaborazione con un internista.
La WM è considerata principalmente una malattia sporadica, ma è stato riportato anche un background genetico. In molti pazienti si riscontra una delezione del 6q21-22.1 e nei parenti di primo grado possono essere presenti malattie delle cellule B.
In caso di precedente IgM-MGUS (gammopatia monoclonale di significato incerto), il rischio di sviluppare WM in futuro è notevolmente aumentato. La maggior parte delle WM si sviluppa dopo una MGUS.
Altri fattori di rischio includono l’associazione con l’epatite C e le malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren.
L’aumento dell’IgM sierica è la causa principale dell’iperviscosità. Quando l’IgM supera 3 g/dL, la sindrome da iperviscosità si verifica frequentemente e le alterazioni del fondo oculare compaiono facilmente.
La diagnosi definitiva di WM richiede il soddisfacimento dei seguenti due criteri principali (criteri della Mayo Clinic):
Le principali fasi dell’esame sono le seguenti:
I reperti del fundus oculi possono essere il primo sintomo della WM. Se si sospetta una sindrome da iperviscosità, si raccomanda un esame oftalmologico approfondito.
I segni oculari della retinopatia da iperviscosità possono essere simili a quelli di altre malattie.
Esiste. Reperti caratteristici all’esame del fondo oculare in midriasi (dilatazione bilaterale a salsicciotto delle vene retiniche, emorragie retiniche) possono essere il punto di partenza per la diagnosi iniziale. Quando un oculista sospetta una sindrome da iperviscosità, è importante indirizzare il paziente a un ematologo e richiedere l’elettroforesi delle proteine sieriche e la misurazione della viscosità.
Il trattamento della WM si articola in due fasi: la gestione della sindrome da iperviscosità in fase acuta e il trattamento sistemico di base per sopprimere la produzione di IgM. Il trattamento oculistico viene effettuato in parallelo al trattamento sistemico, secondo necessità.
È il trattamento di prima linea per i sintomi acuti da iperviscosità (retinopatia, sintomi neurologici, tendenza al sanguinamento). Poiché oltre l’80% delle IgM è intravascolare, la plasmaferesi è efficace.
La chemioterapia viene eseguita per controllare l’IgM sierico e prevenirne un nuovo aumento.
Il trattamento sistemico della malattia di base è prioritario, ma si interviene anche a livello oftalmologico in base alle lesioni retiniche. È importante riferire la condizione oculare in stretta collaborazione con l’internista.
La plasmaferesi riduce solo temporaneamente le IgM. Per prevenire un nuovo aumento delle IgM, è necessario un successivo trattamento della malattia di Waldenström stessa con chemioterapia. La combinazione di plasmaferesi e chemioterapia può portare a un miglioramento a lungo termine dei segni retinici1).
Il processo patologico centrale della malattia di Waldenström è l’infiltrazione midollare da parte di cellule linfoplasmocitarie clonali e l’eccessiva produzione di IgM pentameriche.
L’IgM aumenta notevolmente la viscosità del sangue grazie alle seguenti proprietà.
La viscosità sierica normale è da 1,4 a 1,8 volte quella dell’acqua (cP) a temperatura corporea. Secondo diversi studi, i sintomi di iperviscosità sono rari al di sotto di 4 cP e si verificano frequentemente al di sopra di 5,0 cP.
La viscosità è più alta nelle venule. Il fluido viscoso rompe la parete delle venule, causando emorragie microvascolari. Ciò si osserva nella retina come emorragia retinica centrale e dilatazione vascolare.
Si verifica una dilatazione venosa autoregolatoria, seguita da stasi venosa e aumento della pressione intravascolare, che induce ipossia dell’endotelio vascolare retinico. Di conseguenza, si verificano tortuosità vascolare, emorragie retiniche, essudati e occlusione venosa retinica1).
La biopsia midollare può mostrare corpi di Dutcher (inclusioni citoplasmatiche positive alla colorazione per aderenza iridea anteriore periferica). È caratteristica anche l’eccessiva proliferazione dei mastociti, che sovraesprimono il ligando CD40 promuovendo la proliferazione delle cellule B.
L’OCT-A (angiografia OCT) è una nuova tecnica non invasiva per valutare i difetti di perfusione retinica. Consente di catturare quantitativamente i cambiamenti vascolari retinici che con l’angiografia con fluoresceina tradizionale erano limitati a una valutazione qualitativa.
Schatz et al. (2021) hanno applicato un algoritmo di analisi delle immagini alle immagini OCT-A prima e dopo plasmaferesi in un caso di retinopatia da iperviscosità associata a macroglobulinemia di Waldenström, mostrando una riduzione oggettiva della densità capillare dal 47,62% al 45,35% e della densità dei grandi vasi dal 18,87% al 10,16% 1). Questa è una delle poche segnalazioni che valutano quantitativamente l’effetto del trattamento della retinopatia da iperviscosità utilizzando l’OCT-A.
La riduzione della densità vascolare dopo il trattamento potrebbe essere dovuta (1) a una distruzione permanente dei capillari a causa di eventi di ipossia/pseudo-occlusione legati all’iperviscosità, o (2) a un artefatto che riflette una riduzione del diametro dei vasi 1). La combinazione dell’OCT-A con un algoritmo di analisi delle immagini potrebbe guidare la durata del trattamento e monitorare le recidive.
Segnalazioni precedenti hanno descritto risultati di imaging multimodale dopo iniezione intravitreale di bevacizumab per maculopatia da immunoglobuline associata a macroglobulinemia di Waldenström, mostrando una riduzione del distacco sieroso retinico e atrofia residua degli strati retinici esterni 1). Il suo ruolo come trattamento standard non è stabilito.
