Der Morbus Waldenström (MW) ist eine maligne lymphoproliferative Erkrankung, die durch eine Überproduktion von monoklonalem IgM gekennzeichnet ist. Es handelt sich um eine Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, die auch als lymphoplasmozytisches Lymphom bezeichnet wird. Knochenmark und Lymphknoten werden von polymorphen B-Lymphozyten infiltriert, was zu einem massiven Anstieg des Serum-IgM führt.
1944 berichtete der schwedische Internist Jan Gösta Waldenström erstmals über zwei Fälle mit Symptomen, die auf eine erhöhte Serumviskosität zurückzuführen waren. Die Trias bestand aus Schleimhautblutungen, Sehstörungen und neurologischen Auffälligkeiten. Der Begriff „Hyperviskositätssyndrom“ wurde 1965 von Fahey geprägt.
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 2–5 Fällen pro Million Personen pro Jahr 1). Das mediane Alter bei Diagnose beträgt etwa 69 Jahre, das Geschlechterverhältnis liegt bei etwa 2:1 (Männer überwiegen) 1). Sie tritt häufiger bei Weißen auf und ist vor dem 50. Lebensjahr selten. Sie macht 1–2 % aller Blutkrebserkrankungen aus.
Bei etwa 30–40 % der WM-Patienten entwickelt sich eine Retinopathie aufgrund von Serumhyperviskosität. Ophthalmologische Befunde können das erste Symptom der WM sein, und eine Fundusuntersuchung in Mydriasis kann der Ausgangspunkt für die Diagnose sein.
Bei etwa 30–40 % der WM-Patienten tritt eine hyperviskositätsbedingte Retinopathie auf. Insbesondere wenn das IgM-Protein 3 g/dL übersteigt, tritt das Hyperviskositätssyndrom häufiger auf und Fundusveränderungen treten leichter auf.
Die Augensymptome der hyperviskositätsbedingten Retinopathie sind hauptsächlich auf Durchblutungsstörungen der Netzhaut zurückzuführen.
Die Fundusbefunde korrelieren mit dem Grad der Hyperviskosität. Da es sich um eine systemische Erkrankung handelt, tritt sie immer beidseitig auf.
Leicht bis mittelschwer
Periphere Venenerweiterung und -schlängelung : Erweiterung der Netzhautvenen, beginnend in der äußersten Peripherie. Nachweisbar durch indirekte Ophthalmoskopie mit Skleraeindellung.
Periphere Blutungen : Punkt- und fleckförmige Blutungen in der peripheren Netzhaut treten zuerst auf.
Wurst- oder perlschnurartige Veränderung : segmentale Erweiterung der Netzhautvenen. Charakteristischer Befund bei Makroglobulinämie Waldenström.
Schwer
Zentrale Blutung und Makulaödem : Die Blutung erstreckt sich auf den hinteren Pol und die Makula, was zu einer Sehverschlechterung führt.
Papillenödem : Bei fortgeschrittener Hyperviskosität tritt eine Schwellung der Papille auf.
Seröse Makulaablösung : Ansammlung von subretinaler Flüssigkeit. Unbehandelt kann dies zu permanentem Sehverlust führen.
Verschluss der Netzhautvene (beidseitig) : tritt bei schwerer venöser Kompression und fortschreitender Erweiterung auf.
Die Blutungsmerkmale sind vielfältig: Mikroaneurysmen, punktförmig, fleckig (dot-blot) und flammenförmig. In der Fluoreszenzangiographie (FA) zeigen sich eine verlängerte Netzhautzirkulationszeit, kapilläre Nichtperfusion und Mikroaneurysmen. In einem Bericht über einen WM-Fall mit FA-Aufzeichnungen vor und nach Plasmaaustausch wurden Verschluss und Kapillarverlust in den peripheren weißen zentrierten Läsionen beobachtet 1). Die OCT ist nützlich zur Überwachung von Makulaödem und hyperreflektivem Material in der äußeren Körnerschicht 1).
In einem Stadium, in dem die Makula nicht betroffen ist, kann eine periphere Blutung das Sehvermögen möglicherweise nicht beeinträchtigen. Wenn jedoch eine seröse Makulaablösung oder ein Makulaödem fortschreitet, kann dies zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Da die systemische Behandlung der WM die Netzhautbefunde über mehrere Monate hinweg verbessert, sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen und ein umfassendes Management in Zusammenarbeit mit einem Internisten wichtig.
Die WM wird hauptsächlich als sporadische Erkrankung angesehen, es wurde jedoch auch über einen genetischen Hintergrund berichtet. Bei vielen Patienten findet sich eine Deletion von 6q21-22.1, und bei Verwandten ersten Grades können B-Zell-Erkrankungen auftreten.
Bei einer Vorgeschichte von IgM-MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) ist das Risiko, später eine WM zu entwickeln, deutlich erhöht. Die meisten WM treten nach einer MGUS auf.
Weitere Risikofaktoren sind die Assoziation mit Hepatitis C und Autoimmunerkrankungen wie dem Sjögren-Syndrom.
Der Anstieg des Serum-IgM ist die Hauptursache für Hyperviskosität. Bei einem IgM-Spiegel über 3 g/dL tritt häufig ein Hyperviskositätssyndrom auf, und es kommt leicht zu Fundusveränderungen.
Die definitive Diagnose der WM erfordert die Erfüllung der folgenden zwei Hauptkriterien (Mayo-Klinik-Kriterien):
Die wichtigsten Untersuchungsschritte sind wie folgt:
Fundusbefunde können das erste Symptom einer WM sein. Bei Verdacht auf ein Hyperviskositätssyndrom wird eine gründliche augenärztliche Untersuchung empfohlen.
Die Augenveränderungen bei der Hyperviskosität-assoziierten Retinopathie können denen anderer Erkrankungen ähneln.
Es gibt. Charakteristische Befunde bei der Fundusuntersuchung unter Mydriasis (beidseitige wurstförmige Erweiterung der Netzhautvenen, Netzhautblutungen) können den Anstoß zur Erstdiagnose geben. Wenn ein Augenarzt ein Hyperviskositätssyndrom vermutet, ist es wichtig, den Patienten an einen Hämatologen zu überweisen und eine Serumelektrophorese sowie Viskositätsmessung zu veranlassen.
Die Behandlung der WM erfolgt in zwei Schritten: der Behandlung des Hyperviskositätssyndroms in der akuten Phase und der systemischen Basistherapie zur Unterdrückung der IgM-Produktion. Die augenärztliche Behandlung wird parallel zur systemischen Therapie nach Bedarf durchgeführt.
Sie ist die Erstlinientherapie bei akuten Symptomen der Hyperviskosität (Retinopathie, neurologische Symptome, Blutungsneigung). Da mehr als 80 % des IgM intravaskulär vorliegen, ist die Plasmapherese wirksam.
Eine Chemotherapie wird durchgeführt, um das Serum-IgM zu kontrollieren und einen erneuten Anstieg zu verhindern.
Die systemische Behandlung der Grunderkrankung hat Priorität, aber je nach Netzhautbefund wird auch eine ophthalmologische Intervention durchgeführt. Eine enge Zusammenarbeit mit dem Internisten und die Meldung des ophthalmologischen Befunds sind wichtig.
Der Plasmaaustausch senkt IgM nur vorübergehend. Um einen erneuten Anstieg von IgM zu verhindern, ist eine anschließende Chemotherapie zur Behandlung der WM selbst erforderlich. Durch die Kombination von Plasmaaustausch und Chemotherapie kann eine langfristige Besserung der Netzhautbefunde erwartet werden1).
Das zentrale Krankheitsgeschehen der WM ist die Infiltration des Knochenmarks durch klonale lymphoplasmozytoide Zellen und die Überproduktion von pentamerem IgM.
IgM erhöht die Blutviskosität aufgrund der folgenden Eigenschaften erheblich.
Die normale Serumviskosität beträgt bei Körpertemperatur das 1,4- bis 1,8-fache von Wasser (cP). Mehreren Studien zufolge treten Hyperviskositätssymptome unter 4 cP selten auf, über 5,0 cP jedoch häufig.
Die Viskosität ist in den Venolen am höchsten. Die viskose Flüssigkeit durchbricht die Venolenwand und verursacht mikrovaskuläre Blutungen. Dies wird in der Netzhaut als zentrale Netzhautblutung und Gefäßerweiterung beobachtet.
Es kommt zu einer selbstregulierenden Venenerweiterung, gefolgt von venöser Stase und erhöhtem intravaskulärem Druck, was zu einer Hypoxie des retinalen Gefäßendothels führt. Infolgedessen treten Gefäßschlängelung, Netzhautblutungen, Exsudate und retinaler Venenverschluss auf1).
Bei der Knochenmarkbiopsie können Dutcher-Körperchen (zytoplasmatische Einschlusskörperchen mit positiver Färbung der peripheren Irisvorderflächenadhäsion) nachgewiesen werden. Auch die übermäßige Vermehrung von Mastzellen ist charakteristisch, die durch Überexpression von CD40-Ligand die B-Zell-Proliferation fördert.
OCT-A (OCT-Angiographie) ist eine neue nicht-invasive Methode zur Beurteilung von retinalen Perfusionsdefekten. Sie ermöglicht die quantitative Erfassung von retinalen Gefäßveränderungen, die mit der konventionellen Fluoreszenzangiographie nur qualitativ beurteilt werden konnten.
Schatz et al. (2021) wandten einen Bildanalysealgorithmus auf OCT-A-Bilder vor und nach Plasmaaustausch bei einem Fall von WM-assoziierter Hyperviskosität-Retinopathie an und zeigten eine objektive Abnahme der Kapillardichte von 47,62 % auf 45,35 % und der Großgefäßdichte von 18,87 % auf 10,16 % 1). Dies ist einer der wenigen Berichte, die den Behandlungseffekt der Hyperviskosität-Retinopathie mittels OCT-A quantitativ bewerten.
Die Abnahme der Gefäßdichte nach der Behandlung könnte auf (1) eine permanente Zerstörung der Kapillaren durch Hypoxie/Pseudo-Okklusionsereignisse aufgrund von Hyperviskosität oder (2) ein Artefakt zurückzuführen sein, das eine Verringerung des Gefäßdurchmessers widerspiegelt 1). Die Kombination von OCT-A mit einem Bildanalysealgorithmus könnte zur Steuerung der Behandlungsdauer und zur Überwachung von Rezidiven eingesetzt werden.
Frühere Berichte beschrieben multimodale Bildgebungsbefunde nach intravitrealer Bevacizumab-Injektion bei WM-assoziierter Immunglobulin-Makulopathie, die eine Verringerung der serösen Netzhautablösung und eine verbleibende Atrophie der äußeren Netzhautschichten zeigten 1). Seine Rolle als Standardbehandlung ist nicht etabliert.
