ماکروگلوبولینمی والدنشتروم (Waldenstrom macroglobulinemia; WM) یک بیماری لنفوپرولیفراتیو بدخیم است که با تولید بیش از حد IgM مونوکلونال مشخص میشود. این بیماری نوعی لنفوم غیرهوچکین است و لنفوم لنفوپلاسماسیتیک (lymphoplasmacytic lymphoma) نیز نامیده میشود. مغز استخوان و غدد لنفاوی توسط لنفوسیتهای B پلیمورف اشغال میشوند و باعث افزایش شدید IgM سرم میشوند.
در سال 1944، پزشک سوئدی یان گوستا والدنشتروم برای اولین بار دو مورد با علائم ناشی از افزایش ویسکوزیته سرم را گزارش کرد. سهگانه آن شامل خونریزی مخاطی، تغییرات بینایی و ناهنجاریهای عصبی بود. اصطلاح «سندرم افزایش ویسکوزیته (hyperviscosity syndrome)» در سال 1965 توسط فاهی ابداع شد.
این بیماری نادر است و میزان بروز آن ۲ تا ۵ مورد در هر یک میلیون نفر در سال گزارش شده است 1). میانگین سنی در زمان تشخیص حدود ۶۹ سال است و نسبت مردان به زنان حدود ۲ به ۱ میباشد که نشاندهنده شیوع بیشتر در مردان است 1). این بیماری در افراد سفیدپوست شایعتر است و بروز آن در افراد زیر ۵۰ سال نادر است. ماکروگلوبولینمی والدنشتروم حدود ۱ تا ۲ درصد از کل سرطانهای خون را تشکیل میدهد.
تقریباً ۳۰ تا ۴۰ درصد از بیماران مبتلا به WM دچار رتینوپاتی ناشی از افزایش ویسکوزیته سرم میشوند. یافتههای چشمی ممکن است اولین علامت WM باشند و معاینه فوندوس با مردمک گشاد شده میتواند نقطه شروع تشخیص باشد.
تقریباً ۳۰ تا ۴۰ درصد از بیماران WM دچار رتینوپاتی مرتبط با افزایش ویسکوزیته میشوند. به ویژه هنگامی که سطح پروتئین IgM به ۳ گرم در دسیلیتر یا بیشتر برسد، سندرم افزایش ویسکوزیته و تغییرات فوندوس شایعتر میشود.
علائم چشمی رتینوپاتی مرتبط با افزایش ویسکوزیته عمدتاً ناشی از اختلال گردش خون شبکیه است.
یافتههای فوندوس با درجه ویسکوزیته بالا همبستگی دارند. از آنجایی که این بیماری یک بیماری سیستمیک است، همیشه به صورت دوطرفه ظاهر میشود.
خفیف تا متوسط
اتساع و پیچخوردگی وریدهای محیطی: گشاد شدن وریدهای شبکیه که از دورترین نواحی محیطی شروع میشود. با افتالموسکوپی غیرمستقیم همراه با فشار اسکلرا قابل مشاهده است.
خونریزی محیطی: خونریزیهای نقطهای و لکهای در شبکیه محیطی پیش از سایر علائم رخ میدهد.
تغییرات سوسیسمانند (تسبیحی): اتساع قطعهای وریدهای شبکیه. یافتهای مشخصه در ماکروگلوبولینمی والدنشتروم.
شدید
خونریزی مرکزی و ادم ماکولا: خونریزی به ناحیه خلفی و ماکولا گسترش یافته و باعث کاهش بینایی میشود.
ادم پاپی عصب بینایی: با افزایش ویسکوزیته، تورم پاپی ظاهر میشود.
جداشدگی سروزی ماکولا: تجمع مایع زیر شبکیه. در صورت عدم درمان میتواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود.
انسداد ورید شبکیه (دو طرفه): در موارد پیشرفته فشار و اتساع شدید وریدی رخ میدهد.
خونریزیها از نظر شکل ظاهری متنوع هستند: میکروآنوریسمها، نقطهای، لکهای (dot-blot) و شعلهای. در آنژیوگرافی فلورسئین (FA)، طولانی شدن زمان گردش خون شبکیه، عدم پرفیوژن مویرگی و میکروآنوریسمها مشاهده میشود. در یک گزارش از ثبت FA قبل و بعد از پلاسمافرز در بیماران WM، انسداد و از دست رفتن مویرگها در ناحیه ضایعات سفید مرکزی محیطی مشاهده شد1). OCT برای پایش ادم ماکولا و مواد هایپررفلکتیو در لایه هستهای خارجی مفید است1).
در مرحلهای که ناحیه ماکولا درگیر نشده است، خونریزی محیطی ممکن است بر بینایی تأثیر نگذارد. با این حال، پیشرفت جداشدگی سروزی ماکولا یا ادم ماکولا میتواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. از آنجایی که درمان سیستمیک WM باعث بهبود یافتههای شبکیه در طی چند ماه میشود، ارزیابی منظم چشمپزشکی و مدیریت جامع با همکاری پزشک داخلی ضروری است.
WM عمدتاً یک بیماری پراکنده در نظر گرفته میشود، اما زمینه ژنتیکی نیز گزارش شده است. در بسیاری از بیماران، حذف در 6q21-22.1 مشاهده میشود و در بستگان درجه اول نیز مواردی از بیماری سلول B دیده میشود.
در صورت سابقه IgM-MGUS (گاماپاتی مونوکلونال با اهمیت نامشخص)، خطر ابتلا به WM در آینده به طور قابل توجهی افزایش مییابد. اکثر موارد WM به دنبال MGUS ایجاد میشوند.
سایر عوامل خطر شامل ارتباط با هپاتیت C و بیماریهای خودایمنی مانند سندرم شوگرن هستند.
افزایش IgM سرم عامل اصلی هیپرویسکوزیته است. هنگامی که IgM به 3 گرم در دسیلیتر یا بیشتر میرسد، سندرم هیپرویسکوزیته به طور مکرر رخ میدهد و تغییرات فوندوس به راحتی ظاهر میشوند.
تشخیص قطعی WM مستلزم برآورده شدن دو معیار اصلی زیر (معیارهای کلینیک مایو) است:
مراحل اصلی آزمایش به شرح زیر است:
یافتههای فوندوس ممکن است اولین علامت WM باشند. در صورت مشکوک بودن به سندرم افزایش ویسکوزیته، معاینه کامل چشم پزشکی توصیه میشود.
یافتههای چشمی رتینوپاتی مرتبط با افزایش ویسکوزیته ممکن است مشابه سایر بیماریها باشد.
بله. یافتههای مشخص در معاینه فوندوس با مردمک گشاد شده (اتساع وریدهای شبکیه به شکل سوسیس و خونریزی شبکیه دوطرفه) ممکن است منجر به تشخیص اولیه شوند. اگر چشمپزشک به سندرم هیپرویسکوزیته مشکوک شود، ارجاع به هماتولوژی و انجام الکتروفورز پروتئین سرم و اندازهگیری ویسکوزیته مهم است.
درمان WM در دو مرحله انجام میشود: مدیریت سندرم هیپرویسکوزیته حاد و درمان سیستمیک زمینهای برای سرکوب تولید IgM. درمان چشمی در صورت لزوم همزمان با درمان سیستمیک انجام میشود.
این روش درمان خط اول برای علائم حاد ناشی از افزایش ویسکوزیته خون (رتینوپاتی، علائم عصبی، تمایل به خونریزی) است. از آنجایی که بیش از 80% IgM در داخل عروق وجود دارد، پلاسمافرزیس مؤثر است.
شیمیدرمانی برای کنترل IgM سرم و جلوگیری از افزایش مجدد آن انجام میشود.
درمان سیستمیک بیماری زمینهای اولویت دارد، اما مداخلات چشمی بر اساس ضایعات شبکیه نیز انجام میشود. گزارش وضعیت چشمی در همکاری نزدیک با پزشک داخلی مهم است.
تعویض پلاسما تنها به طور موقت IgM را کاهش میدهد. برای جلوگیری از افزایش مجدد IgM، درمان خود WM با شیمیدرمانی ضروری است. ترکیب تعویض پلاسما و شیمیدرمانی میتواند بهبود طولانیمدت یافتههای شبکیه را به همراه داشته باشد1).
پاتوفیزیولوژی اصلی WM، نفوذ مغز استخوان توسط سلولهای لنفوپلاسمایی کلونال و تولید بیش از حد IgM پنتامری است.
IgM به دلیل ویژگیهای زیر، ویسکوزیته خون را به طور قابل توجهی افزایش میدهد.
ویسکوزیته طبیعی سرم در دمای بدن 1.4 تا 1.8 برابر آب (cP) است. بر اساس چندین مطالعه، علائم هیپرویسکوزیته در cP کمتر از 4 نادر است و در cP بالای 5.0 شایعتر میشود.
ویسکوزیته در ونولها (سیاهرگچهها) بیشترین مقدار را دارد. مایع ویسکوز دیواره ونول را پاره کرده و باعث خونریزی میکروواسکولار میشود. این پدیده به صورت خونریزی مرکزی شبکیه و گشاد شدن عروق در شبکیه مشاهده میشود.
گشاد شدن خودتنظیمی وریدها رخ میدهد و به دنبال آن، استاز وریدی و افزایش فشار داخل عروقی باعث ایجاد هیپوکسی در اندوتلیوم عروق شبکیه میشود. در نتیجه، پیچ خوردگی عروق، خونریزی شبکیه، ترشحات و انسداد ورید شبکیه ایجاد میشود1).
در بیوپسی مغز استخوان ممکن است اجسام داچر (Dutcher bodies: اجسام درون سلولی با رنگآمیزی مثبت برای چسبندگی عنبیه-قرنیه محیطی) مشاهده شود. تکثیر بیش از حد ماست سلها نیز مشخصه است و با بیان بیش از حد CD40 لیگاند، تکثیر سلولهای B را تحریک میکند.
OCT-A (آنژیوگرافی OCT) روشی جدید برای ارزیابی غیرتهاجمی نقصهای پرفیوژن شبکیه است. این روش میتواند تغییرات عروق شبکیه را که در آنژیوگرافی فلورسئین معمولی فقط به صورت کیفی ارزیابی میشد، به صورت کمی اندازهگیری کند.
Schatz و همکاران (2021) در یک مورد رتینوپاتی مرتبط با هیپرویسکوزیته ناشی از WM، الگوریتم تحلیل تصویر را بر روی تصاویر OCT-A قبل و بعد از پلاسمافرز اعمال کردند و نشان دادند که تراکم مویرگی از 47.62% به 45.35% و تراکم عروق بزرگ از 18.87% به 10.16% به طور عینی کاهش یافته است1). این یکی از معدود گزارشهایی است که با استفاده از OCT-A اثر درمان رتینوپاتی مرتبط با هیپرویسکوزیته را به صورت کمی ارزیابی کرده است.
کاهش تراکم عروق پس از درمان میتواند ناشی از (1) تخریب دائمی مویرگها به دلیل رویدادهای هیپوکسی و انسداد کاذب ناشی از هیپرویسکوزیته، یا (2) مصنوعات ناشی از کاهش قطر عروق باشد1). ترکیب OCT-A با الگوریتمهای تحلیل تصویر میتواند در هدایت دوره درمان و پایش عود بیماری کاربرد داشته باشد.
در گزارشهای قبلی، یافتههای تصویربرداری چندوجهی در مورد ماکولوپاتی ایمونوگلوبولینوپاتی مرتبط با WM با استفاده از تزریق داخل زجاجیهای بواسیزوماب گزارش شده است که کاهش جداشدگی سروزی شبکیه و باقیماندن آتروفی لایه خارجی شبکیه را نشان میدهد1). جایگاه آن به عنوان درمان استاندارد هنوز تثبیت نشده است.
